唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松性髖部骨折的臨床療效對比

龔杰 羅君

1 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 隨州 441300

2湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院醫(yī)學(xué)康復(fù)科，湖北 隨州 441300

隨著老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松已成為中老年常見疾病，其特征是骨強(qiáng)度降低、骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)損壞，容易自發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折[1]。老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折就是一種由骨質(zhì)疏松引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，傳統(tǒng)的手術(shù)治療只能短期解決骨折問題，但遠(yuǎn)期問題如長期骨質(zhì)疏松、假體周圍骨組織穩(wěn)定性差等尚待解決。在長期的術(shù)后康復(fù)治療過程中患者服藥依從性差，治療效果欠佳，患者再發(fā)骨折的風(fēng)險較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，增加社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。因此，如何增強(qiáng)患者術(shù)后骨質(zhì)量，降低骨折風(fēng)險，提高治療依從性對老年患者骨折康復(fù)治療意義重大。

雙膦酸鹽類藥物是目前臨床應(yīng)用最為廣泛骨吸收抑制劑，不同的雙膦酸鹽類藥物效力不同，在臨床上使用也有所差異[4]。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸在骨質(zhì)疏松治療的研究報道比較多見，但對于老年髖部骨折高代謝骨重建疾病報道較少。本研究的目的是探討唑來膦酸和阿侖膦酸鈉在治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折術(shù)后的臨床療效和安全性對比，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究為回顧性分析。通過查閱2016年1月至2017年10月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院骨科接受診療的老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者資料，隨機(jī)篩選出接受阿侖膦酸鈉治療至少1年的30例患者作為對照組、接受唑來膦酸治療至少1年的的35例患者作為觀察組。

兩組患者在性別、年齡、髖部骨密度值、骨代謝指標(biāo)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均告知并簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)檢查確診為股骨頸骨折，給予全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)并植入假體，年齡≥65歲；(2)均為自發(fā)性跌倒等低能量的脆性骨折；(3)骨密度(bone mineral density,BMD)測量值≤峰值2.5個標(biāo)準(zhǔn)差。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有外傷、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和骨代謝性疾病者，如骨髓增生性疾病、糖尿病和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者；(2)腎功能不全者；(3)治療期間未規(guī)律服藥及失訪者。

1.2 方法

兩組患者均給予骨折術(shù)后康復(fù)和長期口服鈣劑(鈣爾奇，惠氏制藥有限公司，600 mg/d)等基礎(chǔ)治療。對照組術(shù)后口服阿侖膦酸鈉(福善美，默沙東制藥有限公司，70 mg/周)。觀察組給予靜脈滴注唑來膦酸注射液(密固達(dá)，諾華制藥有限公司，5 mg/100 mL，1次/年)。對患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松健康教育，強(qiáng)調(diào)規(guī)律服藥的重要性。隨訪1年后，觀察兩組臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的變化。

1.2.1臨床療效評價：用雙能X線測定儀(美國HOLOGIC discovery A 型測定儀)檢測患者治療前和治療12個月后髖部 (股骨頸、大粗隆、股骨干) BMD；應(yīng)用視覺模擬疼痛評分(VAS)評價患者腰背疼痛程度，分值為0～10分，分值越高代表疼痛越嚴(yán)重。

1.2.2骨代謝指標(biāo)測定：采用化學(xué)發(fā)光免疫法(羅氏COBAS601)檢測患者治療前和治療12個月后血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)和I型膠原羧基端肽(CTX)。

1.2.3不良反應(yīng)監(jiān)測：觀察患者用藥后的不良反應(yīng)，主要包括發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)等。比較兩組患者再發(fā)骨折情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS評分及股骨頸骨密度值比較

與治療前比較，對照組和觀察組的VAS評分明顯下降，股骨頸骨密度值明顯增加(P<0.05)。治療后觀察組的VAS評分明顯低于同期對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組骨密度值變化無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS評分與骨密度變化Table 1 Comparison of the VAS and BMD between the two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

與治療前比較，對照組和觀察組的血清PINP、CTX水平明顯下降(P<0.05)。治療后觀察組血清CTX較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清PINP水平無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝標(biāo)志物變化Table 2 Bone metabolism indicators before and after treatment between the two groups

2.3 兩組患者不良反應(yīng)及新發(fā)骨折比較

觀察組治療后出現(xiàn)發(fā)熱3例，肌肉疼痛3例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%；對照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例，發(fā)熱3例，關(guān)節(jié)痛2例，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.867，P>0.05)，以上不良反應(yīng)均予以對癥處理后癥狀消失。截止治療后12個月，兩組均未見新發(fā)骨折。

3 討論

骨質(zhì)疏松性骨折的病理基礎(chǔ)是骨質(zhì)疏松，在術(shù)后應(yīng)積極給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療，促進(jìn)骨折愈合，預(yù)防再骨折。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸是目前應(yīng)用最為廣泛的可以提高骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換的雙膦酸鹽藥物，但二者化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥動力學(xué)、不良反應(yīng)及適應(yīng)癥存在顯著差異。結(jié)構(gòu)方面，阿侖膦酸鈉為含氮的雙膦酸鹽，而唑來膦酸在此基礎(chǔ)上側(cè)鏈有一個雙氮咪唑環(huán)，抑制破骨細(xì)胞作用更強(qiáng)；在藥動力學(xué)方面，阿侖膦酸鈉為口服用藥，口服生物利用度低。而唑來膦酸為靜脈用藥，生物利用度高，在靜脈滴注后，能迅速與骨表面的羥磷灰石結(jié)合，從而使抑骨作用更強(qiáng)、更持久[5]；不良反應(yīng)方面，阿侖膦酸鈉主要是消化道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，需要平臥，有反流性食管炎或食管疾病者、口服耐受性差的患者禁用。唑來膦酸的不良反應(yīng)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌肉酸痛等流感樣癥狀，一般可自行緩解或應(yīng)用布洛芬可減輕癥狀，但快速滴注可引發(fā)腎毒性，腎功能衰竭者禁用。

骨折康復(fù)評定最直觀的判斷就是緩解疼痛，提升生活質(zhì)量[6]。本研究結(jié)果顯示治療一年后，兩組VAS評分有顯著差異(P<0.05)，BMD無差異(P>0.05)。說明唑來膦酸緩解疼痛優(yōu)于阿侖膦酸鈉，但二者在提高髖部骨密度方面無明顯差異。治療后觀察組較對照組CTX下降更為顯著(P<0.05)，兩組PINP下降無明顯差異(P>0.05)。提示唑來膦酸是通過抑制骨吸收從而促進(jìn)骨形成來改善患者的骨代謝狀態(tài)。

關(guān)于雙膦酸鹽類藥物提高骨密度的治療效果以及用藥周期，一直以來存在爭議。趙蕾等[7]比較唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效發(fā)現(xiàn)，在治療24個月后，唑來膦酸組的腰椎、髖部骨密度增加量均比阿侖膦酸鈉組顯著提高。Al-Bogami等[8]對骨質(zhì)疏松患者的三年隨訪發(fā)現(xiàn)，相對于接受阿侖膦酸鈉治療患者的腰椎骨密度增加3.6%，接受唑來膦酸治療的患者腰椎骨密度可增加5.7%；而阿侖膦酸鈉組患者髖部骨密度下降0.4%，唑來膦酸組總髖部骨密度上升0.8%。因此，雙膦酸鹽類藥物的治療初期(1～3年內(nèi))骨密度上升比較穩(wěn)定，之后在2～3年提升達(dá)平臺期，進(jìn)入藥物假期，用藥3年以上治療效果會有明顯下降趨勢。對于骨質(zhì)疏松性骨折需長期服用雙膦酸藥物患者，應(yīng)全面定期評估藥物的收益和風(fēng)險方可繼續(xù)使用。

Lin等[9]對接受椎體成形術(shù)的骨質(zhì)疏松性腰椎骨折患者進(jìn)行回顧性研究，唑來膦酸組僅有4%的患者需要再次手術(shù)，而非唑來膦酸治療組中13%的患者需要二次手術(shù)治療，表明唑來膦酸輸注后再次手術(shù)可能性低。Ding等[10]研究表明唑來膦酸能提高骨折手術(shù)愈合速度，降低相鄰椎體壓縮性骨折的再發(fā)率。另外，唑來膦酸對髖部骨折內(nèi)植物也有正面作用。林華[11]報道，應(yīng)用唑來膦酸可減少內(nèi)固定周圍骨量丟失，穩(wěn)定內(nèi)固定植入物，降低內(nèi)固定松動概率，提高愈合速度。究其原因，一是唑來膦酸側(cè)鏈有一個雙氮咪唑環(huán)，抑制破骨細(xì)胞更強(qiáng)；二是靜脈注射給藥，生物利用度更高。

從藥物成本-效果收益分析來看，唑來膦酸優(yōu)于阿侖膦酸鈉。每年用藥成本方面，唑來膦酸注射劑比口服阿侖膦酸鈉片高出29.41%。在收益方面，主要從患者臨床療效和依從性比較[12]。王文婕等[13]報道，在預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面，唑來膦酸和阿侖膦酸鈉無明顯區(qū)別。但在高骨轉(zhuǎn)換率低能量的髖部骨折治療中，術(shù)后康復(fù)是一個漫長的過程，而患者口服用藥的依從性隨著治療時間的延長而逐漸下降，不僅再發(fā)骨折風(fēng)險增加，相應(yīng)的額外醫(yī)療費(fèi)用也增加[14]。唑來膦酸每年一次的靜脈輸注，避免了依從性差的影響。日本的Moriwaki等[15]應(yīng)用骨折風(fēng)險預(yù)測工具(fracture risk assessment tool,FRAX)評價唑來膦酸和阿侖膦酸鈉在日本女性骨質(zhì)疏松人群中的藥物效果和骨折發(fā)生概率，得出唑來膦酸更具成本效益優(yōu)勢的結(jié)論。

綜上所述，對于髖部骨折的高風(fēng)險老年人群而言，唑來膦酸比阿侖膦酸鈉更具有治療優(yōu)勢，其獨(dú)特的一年一次靜脈注射給藥方式和穩(wěn)定的抑制骨吸收的特性，能夠提高患者服藥依從性，降低骨痛和骨折發(fā)生率，在藥物收益方面更佳，更容易被患者接受。