男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨量減低的相關(guān)研究

安晉宇 文會(huì)龍 高立波 方曉輝 李桂軍 高磊 吳一雄 胡輝東

蘇州大學(xué)附屬常州市腫瘤醫(yī)院骨科，江蘇 常州 213000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性自身免疫性疾病，病變累及多個(gè)小關(guān)節(jié)并伴發(fā)多種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，除了病變引起的關(guān)節(jié)周圍骨破壞，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的反復(fù)炎癥、糖皮質(zhì)激素的使用、制動(dòng)及高齡婦女的絕經(jīng)狀態(tài)均可導(dǎo)致各種并發(fā)癥、全身性骨量減低的發(fā)生[1]，流行病學(xué)調(diào)查[2]也顯示RA患者較正常人群更易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥及骨折，雖然RA的治療方案得到充分發(fā)展，但其骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率仍未得到改善[3]。研究[4]表明，男性從60歲開始骨量丟失的比率逐漸增加為每年0.5%～1%，骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率高于女性，因此患有骨質(zhì)疏松癥尤其是合并RA的男性患者更應(yīng)受到重視。由于絕經(jīng)后激素的改變是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要因素，既往的研究大多關(guān)注女性[5]，男性骨質(zhì)疏松合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究較少。本研究以此為切入點(diǎn)，分析比較男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者及健康正常人群骨密度、骨代謝指標(biāo)等，探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與骨量減低的相關(guān)性并進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究組為2013年8月至2019年5月在蘇州大學(xué)附屬常州市腫瘤醫(yī)院骨科住院及門診診治的38例男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，年齡50～82歲，平均(64.39±9.44)歲。對(duì)照組為40例健康正常人群，年齡51～81歲，平均(63.53±8.14)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有RA患者均符合2010美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ACR/EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他風(fēng)濕性疾病的患者；②有脊柱及髖關(guān)節(jié)手術(shù)史并有金屬植入物的患者；③接受過抗骨質(zhì)疏松治療的患者；④患有影響骨代謝疾病，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、庫(kù)欣綜合征、糖尿病及腺垂體功能減退癥等內(nèi)分泌代謝疾病，慢性腎臟疾病，吸收不良綜合征、胃腸大部分切除術(shù)及肝臟疾患等胃腸疾病，白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)疾病，偏癱、截癱及運(yùn)動(dòng)功能障礙等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病；⑤進(jìn)行器官移植及長(zhǎng)期制動(dòng)者；⑥服用抗癌藥、糖皮質(zhì)激素類藥物等影響骨代謝藥物。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般情況：記錄所有研究對(duì)象的年齡、體重、身高等一般情況，同時(shí)記錄RA患者的血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)以及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic cirtrullinated peptide，CCP)等信息，并進(jìn)一步計(jì)算類風(fēng)濕DAS28-ESR值[7]。DAS28-ESR=0.56*√壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28*√腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.7*ESR+0.0014*健康狀況值，DAS28-ESR>5.1為高度活動(dòng)，>3.2為活動(dòng)，>2.6為低度活動(dòng)，<2.6為緩解。

1.2.2骨密度檢測(cè)：采用雙光能X線骨密度檢測(cè)儀(DXA)，分別測(cè)量?jī)山M受試者正位腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸(femeralneck，F(xiàn)N)、股骨大粗隆(Troch)、Ward三角(Ward’s)、整體髖(Total)骨密度(bone mineral density,BMD，g/cm2)。參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，T≥-1.0 SD為正常，-2.5 SD

1.2.3骨生化指標(biāo)測(cè)定：采用羅氏公司Elecsys170型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑進(jìn)行骨堿性磷酸酶(BAP)、骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原羧基端前肽(CTX)的測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組間骨密度水平及異常檢出率比較

兩組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組左側(cè)股骨頸、整體髖骨BMD測(cè)量值較對(duì)照組減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)生率較對(duì)照組高，有顯著性(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組間骨生化指標(biāo)水平比較

血清骨生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組CTX水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BAP、BGP水平較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組間一般情況及BMD、骨生化指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information,BMD and biochemical markers of bone turnover between the two

2.3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨量減少、骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素單因素分析

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的BMI、CRP與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨量正常及骨量減少組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，骨量正常的RA患者的DAS28-ESR及CTX明顯低于骨量減少及骨質(zhì)疏松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨量減少及骨質(zhì)疏松的高危因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of risk factors for RA patients with reduced bone mass and

2.4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的多因素Logistic回歸分析

BMI<18.5 kg/m2(OR=0.014)，DAS28-ESR>5.1(OR=21.433)及CTX>0.7 ng/mL(OR=25.875)是男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis for osteoporosis in patients with RA

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以滑膜炎為主的慢性系統(tǒng)性疾病，引起多處骨質(zhì)破壞，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)，有報(bào)道[5、9]顯示男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為22.4%，女性為22.1%，與本研究中男性RA患者合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為20%相近，可見男性RA患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的幾率不比女性低，且男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者同樣有繼發(fā)病理性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前的研究多集中于絕經(jīng)后婦女、制動(dòng)等因素，對(duì)獨(dú)立的男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨量減少及骨質(zhì)疏松的研究較少，本文以此為切入點(diǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究。

骨礦物質(zhì)密度是反映骨量的一個(gè)重要標(biāo)志，本研究發(fā)現(xiàn)男性RA患者左側(cè)股骨頸、整體髖骨骨密度較健康對(duì)照組明顯減低，兩組的腰椎(L1～4)骨密度測(cè)量值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Haugeberg G等[11]研究報(bào)道的結(jié)果相同。對(duì)于男性來說，明顯的骨量丟失更多地集中于髖關(guān)節(jié)，可能是由于髖關(guān)節(jié)集中的皮質(zhì)骨量要多于脊柱上的皮質(zhì)骨量，同時(shí)皮質(zhì)骨對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)的慢性炎癥、自身免疫等的敏感性要遠(yuǎn)高于松質(zhì)骨[12]，上述因素導(dǎo)致了研究中各部位骨密度測(cè)量值的差異，但對(duì)于機(jī)理機(jī)制仍處于研究階段。

目前認(rèn)為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨量的丟失可能源于TNF、IL1、6等細(xì)胞因子的激活、RANKL/OPG失衡、糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期攝入以及體內(nèi)激素的改變[13]，病程中炎癥誘導(dǎo)骨吸收，RANKL的增多及OPG的減少加重了RANK/RANKL在破骨細(xì)胞分化成熟過程中的作用，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者糖皮質(zhì)激素的攝入增加成骨細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致了骨量的減少[14-15]。骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)是骨組織分解與合成的產(chǎn)物，能較好的反映骨組織的代謝情況，BAP是成骨細(xì)胞的一種胞外酶，是成骨細(xì)胞增值的特異性產(chǎn)物，BGP是體內(nèi)最豐富的非膠原蛋白，均可反應(yīng)成骨細(xì)胞的活性，CTX是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產(chǎn)物，骨吸收時(shí)增強(qiáng)，能反映破骨細(xì)胞的活動(dòng)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)RA患者較正常人群血清中骨形成標(biāo)志物降低，骨吸收標(biāo)志物升高，可能與特有的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究中，RA男性患者的CTX明顯高于對(duì)照組，且隨著骨量減低及骨質(zhì)疏松的發(fā)生，相應(yīng)的CTX數(shù)值增高更加明顯，表明骨吸收過程加強(qiáng)。

此外，本研究還對(duì)男性RA患者合并骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，可以確定的是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動(dòng)程度與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)[17]，Walsh等[18]在鼠類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型的研究中發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物隨疾病的活動(dòng)程度變化，同時(shí)成骨細(xì)胞活性下降；流行病學(xué)研究[16]顯示炎癥細(xì)胞因子、RF、CRP及骨吸收標(biāo)志物水平與脊柱及股骨頸的骨密度測(cè)量值存在相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨著骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生，類風(fēng)濕活動(dòng)度值DAS28-ESR及CTX存在明顯的差異，且高度活動(dòng)(DAS28-ESR>5.1)及CTX>0.7 ng/mL是男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且其OR值較高，提示高度活動(dòng)度及高CTX的男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者極易發(fā)生骨質(zhì)疏松，應(yīng)高度重視。BMI是國(guó)際上常用的衡量人體肥胖程度和是否健康的重要指標(biāo)，國(guó)外研究[19]報(bào)道認(rèn)為高齡和低BMI與骨質(zhì)疏松的發(fā)生密切相關(guān)。Lee等[20]對(duì)1 322例患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果顯示年齡≥70歲及BMI<25 kg/m2、病程超過10年等為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文研究顯示BMI<18.5 kg/m2為男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而年齡在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與研究對(duì)象的例數(shù)較少有關(guān)。

綜上，男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者同樣是繼發(fā)骨質(zhì)疏松的高危人群，應(yīng)定期進(jìn)行骨密度篩查、骨生化指標(biāo)檢測(cè)，重視各種高危因素，及早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，早期治療，降低骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)的發(fā)生率。