右美托咪定對(duì)老年人術(shù)后認(rèn)知功能的影響機(jī)制研究

何彥妮　魚(yú)靖涵

【關(guān)鍵詞】? ?右美托咪定;認(rèn)知功能;老年人

1右美托咪定的藥理作用

右美托咪定是一種α2腎上腺受體激動(dòng)劑，它對(duì)α1、α2受體的選擇性為1∶1620，由此可見(jiàn)其對(duì)α2受體具有非常高的選擇性[1]。α2腎上腺受體主要有α2A、α2B及 α2C三個(gè)亞型。其中具有降低交感神經(jīng)興奮性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用的受體主要是α2A受體。α2B受體主要起到抑制寒戰(zhàn)和血管舒縮活動(dòng)的作用。α2C受體參與認(rèn)知、腎上腺髓質(zhì)分泌活動(dòng)[3，4]。α2A、α2B及α2C受體共同具有的作用是抑制去甲腎上腺素的分泌，這種作用與右美托咪定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用是密不可分的。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定與α2C受體結(jié)合在調(diào)節(jié)術(shù)后認(rèn)知功能障礙與減少術(shù)后譫妄的發(fā)生率方面起作用[3，4]。

2右美托咪定對(duì)老年人術(shù)后認(rèn)知功能影響的相關(guān)機(jī)制

2.1減少炎癥因子分泌

約有20%～50%的術(shù)后患者可發(fā)生POCD，其中老年人同時(shí)合并有基礎(chǔ)疾病的尤其是心力衰竭和心腦血管疾病患者對(duì)手術(shù)和麻醉的耐受性差，術(shù)后POCD患病率較高?，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究證明，右美托咪定可對(duì)POCD起到預(yù)防的作用，這種預(yù)防作用可能主要與減少炎癥因子的分泌，從而發(fā)揮的抗炎作用有關(guān)[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，右美托咪定除了具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用之外，還可以較大程度的影響神經(jīng)炎癥反應(yīng)的進(jìn)展[6]。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用右美托咪定組小鼠模型，術(shù)后cAMP 應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A恢復(fù)表達(dá)，通過(guò)神經(jīng)元內(nèi)p38MAPK 通路促進(jìn)術(shù)后7d的神經(jīng)發(fā)生，降低了炎癥因子的表達(dá)水平，改善了術(shù)后的記憶水平。有研究表明，在老年腹腔鏡膽囊切除術(shù)后，右美托咪定組與對(duì)照組相比血漿中多種炎癥因子水平均低，如CR和IL-1β等[8]。

2.2對(duì)抗氧化應(yīng)激作用減輕損傷

在氧化應(yīng)激過(guò)程中一氧化氮（nitric oxide，NO）起到了重要的作用，一氧化氮合成酶（ nitric oxide synthase，NOS） 主要負(fù)責(zé)誘導(dǎo)機(jī)體中NO的合成，NOS主要有神經(jīng)型NOS、內(nèi)皮型NOS和誘導(dǎo)性NOS三種，其中誘導(dǎo)型NOS僅在氧化應(yīng)激等病理?xiàng)l件下產(chǎn)生，但神經(jīng)型NOS和誘導(dǎo)型NOS均具有神經(jīng)毒性，而內(nèi)皮型NOS可以對(duì)腦神經(jīng)起到一定的保護(hù)作用[11]。有研究表明，右美托咪定對(duì)POCD的預(yù)防作用與其的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)，右美托咪定可以明顯的降低誘導(dǎo)型NOS的活性，并同時(shí)對(duì)內(nèi)皮型NOS的表達(dá)起到一定的正向促進(jìn)作用[10]。Sugita等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用了右美托咪定后誘導(dǎo)型NOS活性明顯下降。

在細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的線粒體會(huì)出現(xiàn)功能障礙，其的能量代謝會(huì)發(fā)生問(wèn)題，進(jìn)而ATP合成下降，Na+，K+-ATP酶功能下降，致使Na+在細(xì)胞內(nèi)蓄積，細(xì)胞內(nèi)晶體滲透壓升高，水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞腫脹破裂。同時(shí)K+水平的變化會(huì)激活細(xì)胞上的Ca2+通道，造成Ca2+的內(nèi)流，內(nèi)流的Ca2+再進(jìn)入到線粒體內(nèi)，造成細(xì)胞的鈣超載，促進(jìn)大量自由基和一氧化氮的生成，從而介導(dǎo)氧化和氧化應(yīng)激反應(yīng)。有學(xué)者成功的使用氯化鈷建立出缺氧性神經(jīng)元模型，研究表明，右美托咪定處理組的神經(jīng)元還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白表達(dá)水平和活性降低[9]。根據(jù)研究顯示，可以推測(cè)右美托咪定可以抑制氯化鈷所誘導(dǎo)的線粒體凋亡進(jìn)程，可以預(yù)防細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積過(guò)多、鈣超載的發(fā)生，從而減輕氧化應(yīng)激。

從以上可以得出，右美托咪定可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)通路中的某些酶來(lái)發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用從而預(yù)防POCD。

2.3降低腦損傷標(biāo)志物水平

S100β蛋白又叫中樞神經(jīng)特異蛋白，也有學(xué)者將其描述為腦的“C反應(yīng)蛋白”。當(dāng)患者腦組織受損時(shí)S100β可從細(xì)胞內(nèi)滲出進(jìn)入腦脊液，同時(shí)由于機(jī)體的血腦屏障受到損傷，S100β可以通過(guò)受損的組織進(jìn)入患者的血液循環(huán)，從而造成S100β蛋白在血液中的濃度較正常值增高。因此，可以將S100β蛋白作為腦損傷的生物標(biāo)志物。有學(xué)者研究表明，在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)中由于對(duì)動(dòng)脈瘤進(jìn)行夾閉所導(dǎo)致的腦缺血過(guò)程中，患者血清的S100蛋白水平有所上升，但右美托咪定可以減輕上升的水平，這提示其在一定程度上對(duì)腦出血具有保護(hù)作用，改善患者術(shù)后認(rèn)知[2]。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶也是用于反映腦組織缺血缺氧性損傷的一種腦損傷標(biāo)志物。使用右美托咪定可以降低腦缺血患者血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶的水平，這提示右美托咪定可能可以有效地減輕神經(jīng)元缺氧缺血性的損害，起到保護(hù)腦組織的作用[13]。

2.4減少神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對(duì)POCD的預(yù)防作用，可能與其抑制細(xì)胞調(diào)亡相關(guān)。右美托咪定可以通過(guò)抑制介導(dǎo)正常細(xì)胞之間信號(hào)傳遞通路中的某些蛋白成分從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)亡，進(jìn)而起到了神經(jīng)保護(hù)作用。研究顯示，右美托咪定的抗神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡作用可能是因其影響了縫隙連接蛋白32的功能?？p隙連接蛋白是細(xì)胞之間信號(hào)傳遞通路中的重要成分，其中調(diào)亡信息的傳導(dǎo)就與之有關(guān)，通過(guò)使用相應(yīng)的阻滯劑可以較好地阻斷調(diào)亡信號(hào)的下傳[14]。也有學(xué)者對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠麻醉后，給予不同劑量的右美托咪定，可以觀察到大鼠的神經(jīng)元調(diào)亡減少，大鼠的認(rèn)知得到改善，并且這種減少與所輸注的右美托咪定的劑量相關(guān)，且呈劑量依賴性[12]。

3總結(jié)

POCD是一種常見(jiàn)于老年病人的中樞神經(jīng)損傷，臨床工作中對(duì)即可以起到中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用，同時(shí)又具備抗炎作用的藥物十分需求。右美托咪定作為高度選擇性α2受體激動(dòng)劑除了具備鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感神經(jīng)、減少麻醉藥物的使用外，近研究發(fā)現(xiàn)，其還可以通過(guò)多機(jī)制、多路徑減少降低術(shù)后POCD的發(fā)生率。是近期研究眾多的一種麻醉輔助用藥，在老年人手術(shù)麻醉中有很好的應(yīng)用前景。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Ruscheweyh R， Sandkuhler J. Differential actions of spinal analgesics on mono-versus polysynaptic adelta-fibre-evokedifield potentials in superficial spinal dorsal horn in vitro[J]. Pain， 2000， 88（1）：97-108.

[2]宋直雷，孟凡民，張加強(qiáng).右美托咪定在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)中的腦保護(hù)作用[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013，27（9）：859-861.

[3]Prommer E.Dexmedetomidine： Does it Have Potential in Palliative Medicine[J].Am J Hosp Palliat Care，2011，28（ 4） ： 276-283.

[4]Takada K，Clark DJ，Davies MF，etal.Meperidine exerts agonist activity at the alpha （ 2B） -adrenoceptor subtype[J].Anesthesiology，2002，96（ 6） ： 1420-1426.

[5]Xu HY，F(xiàn)u GH，Wu GS.Effect of dexmedetomidine-induced anesthesia on the postoperative cognitive function of elder patients after laparoscopic ovarian cystectomy[J].Saudi J Biol Sci，2017， 24（ 8） ： 1771-1775.

[6]張韞輝，高金貴，張山.右美托咪定對(duì)顱腦損傷患者全麻下開(kāi)顱術(shù)時(shí)的腦保護(hù)作用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2015，35 （ 1 ） ： 30-32.

[7]Wang WX，Wu Q，Liang SS，et al.Dexmedetomidine promotes the recovery of neurogenesis in aged mouse with postoperative cognitive dysfunction[J].Neurosci Lett，2018，677： 110-116.

[8]Yuhong L I Rui H E，Chen S，et al.Effect of dexmedetomidine on early postoperative cognitive dysfunction and peri-operative inflflammation in elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2015，10（5）：1635-1642.

[9]Chen XH，Chen DT，Huang XM，et al. Dexmedetomidine protects against chemical hypoxia-induced neurotoxicity in differentiated PC12 cells via inhibition of NADPH oxidase 2-mediated oxidative stress[J]，Neurotox Res，2019，35（ 1） ： 139-149.

[10]Erer D，Ozer A，Arslan M，et al.The protective effects of dexmedetomidine on liver injury-induced myocardial ischemia reperfusion[J].Bratisl Lek Listy，2014，115（ 7） ： 422-426.

[11]Sugita S，Okabe T，Sakamoto A.Continuous infusion of dexmedetomidine improves renal ischemia-reperfusion injury in rat kidney[J].J Nippon Med Sch，2013，80（ 2） ： 131-139.

[12]Chen Y，Zhang X，Zhang B，et al.Dexmedetomidine reduces the neuronal apoptosis related to cardiopulmonary bypass by inhibiting activation of the JAK2-STAT3 pathway[J].Drug Des Devel Ther，2017，11： 2787-2799.

[13]陳曉梅，陳廣福.右美托咪定對(duì)顱內(nèi)腫瘤手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響及腦保護(hù)作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2015，31（ 1） ：15-17.

[14]Luo C，Yuan D，Yao W，et al.Dexmedetomidine protects against apoptosis induced by hypoxia / reoxygenation through the inhibition of gap junctions in NRK-52E cells[J].Life Sci，2015，122： 72-77.

第一作者：何彥妮。

通訊作者：魚(yú)靖涵