乳果糖在慢性便秘患者腸道準(zhǔn)備中研究進(jìn)展

龔萍，王偉寧

息肉檢出很大程度上取決于腸道準(zhǔn)備，研究表明如果能夠檢出＞5 mm的息肉，腸道準(zhǔn)備就被認(rèn)為是充足的［1-2］。慢性便秘是腸道準(zhǔn)備差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)使腸鏡檢查成功率、準(zhǔn)確率下降、鏡下治療安全性大打折扣［3］。目前文獻(xiàn)所報(bào)道世界范圍內(nèi)的成年人慢性便秘的患病率為0.7%～79%（中位數(shù)16%）［4］。我國(guó)成年人普通人群便秘的患病率為3.19%～17.6%［5-7］。慢性便秘顯著影響著患者的生活質(zhì)量及身心健康［8］，12%～19%美國(guó)人群深受困擾，每名慢性便秘患者每年的直接費(fèi)用總額估計(jì)在MYM1912至MYM7522之間，浪費(fèi)了大量的生產(chǎn)力及醫(yī)療資源，造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［9］。國(guó)內(nèi)指南［10］推薦，對(duì)于慢性便秘患者，可預(yù)先使用緩瀉劑或聯(lián)合使用促胃腸動(dòng)力藥物的方法提高清潔效果。本文就乳果糖在慢性便秘患者研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳果糖腸道清潔作用機(jī)理

乳果糖是一種由半乳糖和果糖組成的“雙糖”，由乳糖異構(gòu)化產(chǎn)生。它是一種益生元前的碳水化合物，乳果糖在小腸中不被水解，進(jìn)入結(jié)腸后被正常細(xì)菌分解成單糖，刺激腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸菌等有益細(xì)菌的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制沙門氏菌等致病菌的生長(zhǎng)。并進(jìn)一步被分解為乳酸、乙酸等有機(jī)酸，降低腸道PH值利于腸道正常菌群的建立與生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)了腸道菌群的結(jié)構(gòu)。腸道PH值降低可促使腸蠕動(dòng)速度加快，縮短結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，促進(jìn)排便。乳果糖同時(shí)具有雙糖的滲透活性，保留水份、電解質(zhì)在腸腔內(nèi)而產(chǎn)生高滲效果，增加糞便容積，軟化糞便，達(dá)到通便的目的［11-12］。

2 乳果糖治療慢性便秘研究

根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)［13］，慢性便秘分為功能性便秘和器質(zhì)性便秘。根據(jù)功能性便秘病生理機(jī)制不同，又可分為慢傳輸型便秘、正常傳輸型便秘、排便障礙型便秘和混合型便秘。對(duì)于便秘的治療，專家共識(shí)［14］認(rèn)為首先應(yīng)調(diào)整飲食和生活方式，如增加膳食纖維的攝入，增加飲水量和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)；其次是藥物治療，如使用乳果糖或聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）等滲透性瀉劑，若癥狀仍無改善，建議對(duì)無反應(yīng)的患者服用番瀉葉等刺激性瀉劑。在最近一項(xiàng)日本隨機(jī)、雙盲研究［15］中，對(duì)不同劑量乳果糖治療慢性便秘的安全性及有效性進(jìn)行了探討，此次研究將研究對(duì)象分為4組，即分為乳果糖13 g/d組、26 g/d組、39 g/d組、安慰劑組，治療時(shí)間為期2周，觀察指標(biāo)主要終點(diǎn)為自基線第1周自發(fā)性排便頻率。結(jié)果顯示26 g/d組及39 g/d組相比安慰劑組在自發(fā)性排便頻率方面有了顯著提高，分別為3.77次/周，5.05次/周，2.05次/周，并且這種提高26 g/d組與39 g/d組之間呈劑量依賴性。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、腹痛、腹脹、胃腸道聲音異常。各組不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)及發(fā)生率分別為2例（3.2%），4例（6.3%），13例（21.0%），6例（9.7%）。在39 g/d組中，13例（21.0%）患者伴有上述藥物不良反應(yīng)，特別是腹瀉患者達(dá)6例（9.7%）。因此該研究認(rèn)為口服26 g/d是治療慢性便秘的最佳劑量。

2.1 乳果糖對(duì)嬰幼兒及兒童慢性便秘的研究

乳果糖是目前便秘兒童最常使用的滲透性瀉劑之一，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，荷蘭指南推薦乳果糖作為1歲以下兒童的首選治療。對(duì)于1歲以下的兒童，無論是添加或不添加電解質(zhì)的乳果糖還是PEG都可以作為首選治療方法。一項(xiàng)研究［16］探討乳果糖治療中國(guó)兒童慢性便秘的有效性和安全性，該研究納入100名2～6歲的兒童，隨機(jī)分為治療組及安慰劑組，治療組患者每天服用5 mL乳果糖（3.3 g），共6周。安慰劑組的受試者也接受了總共6周的安慰劑治療。治療6周后，治療組患者每日大便頻率及大便稠度較對(duì)照組均明顯改善（P均＜0.01）。乳果糖組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組安全性相似，這與雷衍蔚等［17］人研究結(jié)果一致。

2.2 乳果糖對(duì)老年慢性便秘的研究

女性慢性便秘的總體患病率幾乎是男性的兩倍，并且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加［18-19］。慢性便秘的患病率在成年人中約為16%，在60歲以上的成年人中可達(dá)33%［20］。我國(guó)一項(xiàng)Meta分析［21］納入5項(xiàng)平行隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)682例，男392例，女290例，年齡60～93歲，比較了乳果糖組與對(duì)照組治療的臨床顯效率和總有效率。Meta分析結(jié)果表明老年患者若給予乳果糖治療與對(duì)照組相比其顯效率和總有效率增加更為顯著［OR分別為2.95（95% CI1.32～6.59）和5.76（95% CI3.50～9.45）］，乳果糖口服液治療功能性便秘療效確切，無腸道刺激性，不良反應(yīng)輕微，尤其適合于老年患者。王鵬等人［22］的研究也提示乳果糖可以有效的增加老年患者排便次數(shù)，不易造成大便不成形。

2.3 乳果糖對(duì)妊娠期及產(chǎn)后婦女慢性便秘的研究

一項(xiàng)研究多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究［23］共觀察63例便秘孕期婦女，治療最后1周時(shí)，乳果糖組的平均糞便性狀明顯改善，同期乳果糖組的有效率也高于安慰劑組（61.3%比46.9%）。治療結(jié)束時(shí)，乳果糖組有更多的受試者有明顯改善或改善（64.6%比50.5%）。兩組受試者的生命體征、體檢和妊娠結(jié)局（新生兒體重、身高、Apgar評(píng)分）均無異常。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估乳果糖在產(chǎn)后便秘中的有效性和安全性多中心、大樣本調(diào)查研究［24］表明，使用乳果糖干預(yù)后患者大便稠度、每日排便次數(shù)、排便時(shí)間、排便困難均有明顯改善，停藥后仍保持良好的治療效果。血、尿、大便各項(xiàng)指標(biāo)異常率呈下降趨勢(shì)。這與張龍等人［25］研究結(jié)果相一致。乳果糖可以有效改善妊娠期及產(chǎn)后婦女慢性便秘。

2.4 乳果糖對(duì)糖尿病患者慢性便秘的研究

便秘是糖尿病患者的常見癥狀，對(duì)于糖尿病患者，乳果糖是治療便秘的有效滲透瀉藥，同時(shí)，有助于改善糖尿病患者腸道菌群失調(diào)并對(duì)其血糖控制可能有積極的作用［26］。近年有研究表明，單次給藥劑量為10 g和20 g晶體或液體的乳果糖，健康受試者血糖水平可保持不變，提示糖耐量受損的患者可以安全使用［27］。

3 PEG在腸道準(zhǔn)備的中的地位

PEG是一種高分子的長(zhǎng)鏈聚合物，可以通過氫鍵鎖定水分，增加腸道內(nèi)的滲透壓，從而使大便軟化，體積增加，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)排出糞便，其導(dǎo)瀉作用快，對(duì)患者的內(nèi)環(huán)境影響較小，是一種較為方便、安全的腸道清潔制劑［28-29］。對(duì)于電解質(zhì)紊亂、晚期肝病、充血性心力衰竭和腎功能衰竭等患者，服用該溶液是相對(duì)安全的，對(duì)于孕婦和嬰幼兒腸道準(zhǔn)備首選PEG［30］。因此，PEG由于上述特點(diǎn)而在國(guó)內(nèi)外廣泛使用。

3.1 PEG與磷酸鈉鹽

國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于腸鏡前口服腸道清潔藥物有效性的Meta分析［28］，共納入104項(xiàng)合格研究，對(duì)比了磷酸鈉鹽與PEG清腸效果，結(jié)果表明對(duì)于腸道總體清潔程度，二者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.82，95% CI0.56～1.21，P＝0.36），但對(duì)近端結(jié)腸清潔程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝2.36，95% CI1.16～4.77，P＝0.012），PEG效果顯著優(yōu)于磷酸鈉鹽。PEG與非磷酸鈉鹽腸道清潔制劑比較，具有顯著有效性（OR＝2.02，95% CI1.08～3.78，P＝0.03）。由于磷酸鈉鹽為高滲性溶液，易造成電解質(zhì)紊亂，磷酸鈉不推薦用于慢性腎臟疾病患者，磷酸鈉鹽制劑可能會(huì)加重腎功能損害。近期一項(xiàng)研究表明［31］，磷酸鈉鹽與PEG相比，會(huì)增加患者長(zhǎng)期腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的風(fēng)險(xiǎn)。非缺鐵性貧血患者eGFR下降的風(fēng)險(xiǎn)尤其高。

3.2 PEG與甘露醇

國(guó)外一項(xiàng)研究納入100名研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，PEG組于檢查前1晚服用吡沙可啶10 mg＋PEG 1 L，于檢查當(dāng)日再服用PEG 1 L，甘露醇組于檢查前1 d服用吡沙可啶20 mg，于檢查當(dāng)日服用10%甘露醇l L，結(jié)果表明PEG與甘露醇比兩種制劑的療效相似，并且具有更高的耐受性、可接受性和安全性，應(yīng)代替甘露醇使用［32］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于復(fù)方PEG與甘露醇法用于結(jié)腸鏡檢前腸道準(zhǔn)備meta分析［33］中共納入文獻(xiàn)15篇，共計(jì)患者3 131例，結(jié)果顯示，在全結(jié)腸清潔質(zhì)量?jī)?yōu)良率方面，PEG優(yōu)于甘露醇溶液（RR＝1.08，95% CI1.05～1.12，P＝0.000）。在全結(jié)腸清潔質(zhì)量?jī)?yōu)等率方面，PEG同樣優(yōu)于甘露醇溶液（RR＝1.23，95% CI1.09～1.39，P＝0.001）。在不良反應(yīng)方面，PEG組在腹痛腹脹（RR＝0.29，95% CI0.22～0.39，P＝0.000）、惡心嘔吐（RR＝0.32，95%CI0.20～0.50，P＝0.000）、饑餓頭昏乏力（RR＝0.25，95%CI0.12～0.50，P＝0.000）方面的發(fā)生率均明顯低于甘露醇組。

3.3 PEG與硫酸鎂

因硫酸鎂在歐美使用較少，因此缺少相關(guān)研究報(bào)道。一項(xiàng)關(guān)于PEG和硫酸鎂行腸道準(zhǔn)備研究的Meta分析中共納入研究文獻(xiàn)8項(xiàng)，患者1 909例，結(jié)果顯示無論飲食準(zhǔn)備是否相同，PEG的腸道清潔效果優(yōu)于硫酸鎂（P＜0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生情況小于硫酸鎂（P＜0.05）［34］。慢性腎臟疾病及炎癥性腸病患者不推薦使用硫酸鎂。

PEG因其清潔效果良好、安全性高等特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南［10，30，35-36］均推薦使用PEG作為腸道準(zhǔn)備一線用藥。國(guó)外指南多推薦口服分劑量4 LPEG，而國(guó)內(nèi)指南推薦口服2～3 L，10 min服用250 mL，2 h內(nèi)服完。如有嚴(yán)重腹脹或不適，可減慢服用速度或暫停服用，待癥狀消失后再繼續(xù)服用［10］。但是在臨床上許多患者特別是伴有便秘者，無法耐受一次性大劑量和其特殊的氣味及口味，胃腸反應(yīng)（如腹脹、惡心和嘔吐等）發(fā)生率可高達(dá)33.1%［37］，因此聯(lián)合用藥是未來腸道準(zhǔn)備研究方向。

4 乳果糖聯(lián)合PEG對(duì)慢性便秘患者的腸道準(zhǔn)備

在臨床上觀察研究發(fā)現(xiàn)伴有長(zhǎng)期便秘的患者腸道準(zhǔn)備效果差，我國(guó)指南［10］推薦PEG清潔劑分2次口服，在正式腸道準(zhǔn)備前2～3 d服用緩瀉劑（如吡沙可啶、番瀉葉、酚酞等）以提高便秘患者腸道準(zhǔn)備的質(zhì)量。

Lu J等［38］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于乳果糖＋聚乙二醇電解質(zhì)粉（Polyethylene glycol electrolyte powder，PEG-EP）與單獨(dú)PEGEP對(duì)慢性便秘患者腸道準(zhǔn)備的研究，該研究將實(shí)驗(yàn)組給予乳果糖口服液和PEG-EP，對(duì)照組僅給予PEG-EP。然后觀察以下指標(biāo)：第一次排便時(shí)間（服藥至第一次排便的時(shí)間）、排便次數(shù)、完成排便時(shí)間（第一次排便至大便變清的時(shí)間）、不良反應(yīng)。研究組清腸效果明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。其中，研究組第一次排便時(shí)間、排便完成時(shí)間均早于對(duì)照組（P＜0.05），排便次數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。乳果糖口服液與PEG-EP聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于傳統(tǒng)的PEG-EP單獨(dú)用于便秘患者結(jié)腸鏡腸道準(zhǔn)備的方法。因此，強(qiáng)烈建議結(jié)合臨床應(yīng)用這兩種化合物用于便秘患者的結(jié)腸鏡腸道準(zhǔn)備。王喬等人［39］的研究納入148名患者，觀察組及對(duì)照組各74例，觀察組腸道清潔度優(yōu)29例、良34例、中10例、差1例，總有效率為85.1%；對(duì)照組分別為19、27、21、7例及62.2%；兩組總有效率比較，P＜0.01。觀察組腸鏡檢查成功率為95.9%，顯著高于對(duì)照組的85.1%（P＜0.01）。觀察組腸鏡檢查可接受程度為93.2%，顯著高于對(duì)照組的81.1%（P＜0.05）。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為復(fù)方PEG-EP聯(lián)合乳果糖用于便秘患者腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備清潔度高、鏡檢成功率高、患者可接受程度高、安全性好。同樣有學(xué)者［40］進(jìn)行了研究，該研究將患者分為乳果糖組和對(duì)照組，每組各60例，乳果糖組使用乳果糖口服液進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，對(duì)照組使用復(fù)方PEG-EP進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。在患者服藥后對(duì)患者的不良反應(yīng)、腸道清潔程度及耐受度進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示兩組患者在接受相應(yīng)藥物清潔腸道后，乳果糖組患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、乏力、惡心、嘔吐和頭暈等不良反應(yīng)的比例明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)（腸道清潔程度）的患者，明顯多于乳果糖組患者（P＜0.05）。俞志斌等人［41］對(duì)比研究了單用復(fù)方PEG-EP（A組）、復(fù)方PEG-EP＋乳果糖口服液（B組）、復(fù)方PEG-EP＋番瀉葉（C組）在便秘患者腸道清潔中的作用及不良反應(yīng)，該研究共納入108名患者，比較三組腸道評(píng)分及有效率（A組5.11±1.02、66.7%；B組7.96±0.75、94.3%；C組5.83±1.13、22.2%），B組總分及有效率高于A組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組的胃腸道不良反應(yīng)如嘔吐、腹痛的發(fā)生率低于C組（B組2.7%、8.3%，C組13.8%、25%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組的服藥依從性無明顯差異（I級(jí)A組66.7%、B組63.8%、C組55.6%）。孫趁意等人［42］將甘露醇＋蓖麻油作為對(duì)照組，乳果糖＋復(fù)方PEG-EP作為觀察組，對(duì)比兩組患者服藥后腸鏡檢查成功率、腸道準(zhǔn)備質(zhì)量及不良反應(yīng)情況。結(jié)果觀察組患者的檢查成功率為97.1%，顯著高于對(duì)照組的88.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的腸道準(zhǔn)備質(zhì)量有效率為94.3%，顯著高于對(duì)照組的81.4%（P＜0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，顯著低于對(duì)照組的12.9%（P＜0.05）。以上研究均表明乳果糖聯(lián)合PEG可以明顯增加便秘患者腸道清潔度并減少藥物不良反應(yīng)，但上述研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，缺乏大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)兩種滲透性瀉劑聯(lián)合應(yīng)用在腸道準(zhǔn)備中的安全有效性，還需進(jìn)一步探索。

5 小結(jié)

腸鏡是發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸病變的重要方法，而便秘會(huì)大大影響腸道準(zhǔn)備的清潔程度，減少腸道疾病的檢出率，目前研究表明使用乳果糖聯(lián)合PEG進(jìn)行腸道準(zhǔn)備可以改善便秘患者腸道質(zhì)量，但是乳果糖的聯(lián)合PEG的具體劑量組合及使用時(shí)間仍需進(jìn)一步研究。