子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌的中國專家共識(2020年版)

中國婦幼保健協(xié)會青年工作委員會

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，根據(jù)“二元論”學(xué)說，傳統(tǒng)上將子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌和Ⅱ型非雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌(uterine clear cell carcinoma，UCCC)屬于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，占全部子宮內(nèi)膜癌的1%～5.5%[1]。近年來UCCC占比有所增加，在最新的一項Ⅲ期試驗中，UCCC患者所占比例高達(dá)10%[2]，UCCC占比之所以逐年升高，除外發(fā)病率真實增高，還可能與UCCC探索性研究的進(jìn)展有關(guān)。目前透明細(xì)胞癌的發(fā)病機制研究不如漿液性癌充分，已有關(guān)于透明細(xì)胞上皮內(nèi)瘤變/癌變?yōu)榇祟惸[瘤前期病變的描述[3-4]。有研究提出，妊娠期應(yīng)用己烯雌酚、遺傳易感性、微衛(wèi)星重復(fù)序列不穩(wěn)定性、Bcl-2過表達(dá)、p53基因突變、人乳頭瘤病毒感染、環(huán)境因素等與UCCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)[5]。與子宮內(nèi)膜樣腺癌相比，UCCC患者往往伴有臨床分期晚、深肌層浸潤、淋巴血管間隙受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等高風(fēng)險因素，患者的腫瘤結(jié)局不良，復(fù)發(fā)率及死亡率均較高，預(yù)后較差，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)Ⅱ期及以上分期患者5年生存率長期徘徊在50%以下[6-7]。

1 臨床表現(xiàn)

1.1癥狀 UCCC患者的臨床表現(xiàn)與其他組織學(xué)類型內(nèi)膜癌相似，多以異常陰道流血和陰道排液為主要表現(xiàn)。絕經(jīng)前患者可表現(xiàn)為經(jīng)期延長和(或)經(jīng)量增多，絕經(jīng)后患者多表現(xiàn)為少量異常陰道流血。陰道排液多為血性或漿液性分泌物，如合并感染，分泌物表現(xiàn)為膿血性或伴有惡臭味。病變累及宮頸者可因腫瘤組織堵塞宮頸口并發(fā)感染引起宮腔積膿，同時出現(xiàn)下腹痛及發(fā)熱等全身表現(xiàn)。疾病進(jìn)展浸潤宮旁組織時，可出現(xiàn)下腹部或腰骶部疼痛等癥狀，晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可有貧血、惡病質(zhì)等全身表現(xiàn)。

1.2體征 早期患者行婦科檢查時通常無異常，異常陰道流血者行婦科檢查可見血液自宮頸管流出。晚期患者可觸及子宮增大伴有壓痛，宮腔積膿者壓痛明顯，偶有膿液或糟脆組織自宮腔流出，累及宮頸時可觸及宮頸增粗、質(zhì)硬，部分患者宮頸表面可見菜花樣糟脆組織。病變累及子宮周圍組織時，可捫及子宮位置固定或于宮旁觸及不規(guī)則結(jié)節(jié)樣組織。

專家共識：UCCC患者的臨床表現(xiàn)與其他組織學(xué)類型內(nèi)膜癌相似，多以異常陰道流血、排液為主要表現(xiàn)。婦科檢查時出現(xiàn)不同體征預(yù)示腫瘤累及范圍不同。

2 病理學(xué)、免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué)

2.1組織形態(tài)學(xué)特征 “透明細(xì)胞癌”最早于1967年由Scully和Barlow[8]提出，可能起源于苗勒管,常發(fā)生于萎縮的子宮內(nèi)膜背景中，也可見于內(nèi)膜息肉內(nèi)，顯微鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為實性、乳頭狀和(或)管狀囊性結(jié)構(gòu)，實性結(jié)構(gòu)由透明細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞混合組成，而乳頭狀、管狀囊性結(jié)構(gòu)主要由靴釘狀細(xì)胞組成，透明細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞混雜其中[9]。腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)富含糖原是絕大多數(shù)UCCC具有的特征性結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)糖原含量不等，靴釘狀細(xì)胞是癌細(xì)胞釋放糖原，丟失大部分細(xì)胞質(zhì)所致，提示腫瘤細(xì)胞有絲分裂活躍。腫瘤細(xì)胞呈立方，扁平或鞋釘樣，細(xì)胞膜清晰，核大，核仁明顯，除細(xì)胞質(zhì)透明外，囊腺狀、乳頭狀或?qū)嵭缘榷鄻由L方式是透明細(xì)胞癌的特點，肌層浸潤多見。單純UCCC較少見，往往兼有其他組織學(xué)類型，如子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性乳頭狀癌等，稱為混合性UCCC。UCCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)透明細(xì)胞成分占比不同有不同的定義，多數(shù)研究認(rèn)為當(dāng)透明細(xì)胞成分所占比例≥50%時可診斷為透明細(xì)胞癌，也有將這一標(biāo)準(zhǔn)界定為≥25%者[6,10]。

2.2分子分型 近年來有大量證據(jù)表明，UCCC是一種生物學(xué)、臨床和遺傳上不同于其他組織學(xué)類型的疾病，傳統(tǒng)的“二元論”分類無法反映其實際異質(zhì)性。癌癥基因組圖譜計劃結(jié)合體細(xì)胞突變，拷貝數(shù)變化和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性數(shù)據(jù)將子宮內(nèi)膜癌分為4型[11]:POLE突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、基因低拷貝型和基因高拷貝型，但由于UCCC組織學(xué)類型的稀有性，其基因組圖譜相關(guān)數(shù)據(jù)較少。Talhouk等[12]基于錯配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué)、POLE突變分析、p53蛋白免疫組織化學(xué)提出子宮內(nèi)膜癌前瞻性分子風(fēng)險分類，將子宮內(nèi)膜癌分為錯配修復(fù)基因缺陷型、POLE核酸外切酶結(jié)構(gòu)域突變型(POLE exonuclease domain mutations,POLE EDM)、p53突變型和p53野生型。有研究應(yīng)用子宮內(nèi)膜癌前瞻性分子風(fēng)險分類模型對UCCC的遺傳背景進(jìn)行探究，結(jié)果顯示，既往在子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌中證實的分子亞型均存在于UCCC中，包括POLE EDM、錯配修復(fù)基因缺陷型、高拷貝數(shù)(漿液性癌)/p53突變和低拷貝數(shù)低(子宮內(nèi)膜樣癌)/p53野生型，單因素分析結(jié)果顯示，這些亞型均與患者無病生存率顯著相關(guān)，p53突變型腫瘤結(jié)局較差，而POLE突變型預(yù)后較好[13]。盡管目前子宮內(nèi)膜癌的分子分型尚未統(tǒng)一，但以分子分型為基礎(chǔ)的免疫治療、靶向治療等精準(zhǔn)治療仍在不斷探索中，期待進(jìn)行更多相關(guān)研究為UCCC的分類及后續(xù)輔助治療方式的選擇提供證據(jù)支持。

2.3免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué) 既往認(rèn)為UCCC的免疫組織化學(xué)及基因特征與Ⅰ型、Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌有交叉。近年來分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與其他組織學(xué)類型相比，UCCC具有獨特的免疫組織化學(xué)及分子病理學(xué)特征，典型表現(xiàn)為肝細(xì)胞核因子1β陽性、Napsin A陽性，雌激素受體陰性、孕激素受體陰性、p53呈野生型表達(dá)[14]。Napsin A和肝細(xì)胞核因子1β在透明細(xì)胞癌中的表達(dá)水平顯著高于子宮漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌，肝細(xì)胞核因子1β表達(dá)具有高度敏感性，但特異性差[9]。免疫組織化學(xué)在鑒別子宮透明細(xì)胞癌與合并透明細(xì)胞成分的子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌時具有一定價值，但仍存在一定的局限性。UCCC中雌激素受體、孕激素受體的缺失和Ki-67表達(dá)水平與子宮漿液性乳頭狀癌相似，p53的表達(dá)率高于子宮內(nèi)膜樣腺癌，但明顯低于子宮漿液性乳頭狀癌[15]。Napsin A在UCCC中的表達(dá)率為67%～93%，顯著高于子宮內(nèi)膜樣腺癌和子宮漿液性癌，Glypican 3在部分UCCC中呈高表達(dá)，而在子宮漿液性癌和內(nèi)膜樣癌中均未發(fā)現(xiàn)表達(dá)[16-17]。研究表明，30%～40%的UCCC發(fā)生人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10,PTEN)和TP53突變，約20%的磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α(phosphoinositide-3-kinase cata-lytic subunit α,PIK3CA)突變，KRAS突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性發(fā)生率為10%～15%，26%發(fā)生AT豐富結(jié)構(gòu)域1A基因(AT-rich interactive domain 1A，ARID1A)基因編碼的BAF250a蛋白丟失，但ARID1A基因未發(fā)生突變[18]。

專家共識：UCCC的發(fā)病機制尚不完全明確，具有獨特的分子學(xué)特征，有別于傳統(tǒng)的Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，與傳統(tǒng)界定的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌亦有差異，進(jìn)一步研究UCCC的發(fā)病機制及分子分型有助于其具體分類及后續(xù)免疫治療、靶向治療等治療方式的選擇，推薦進(jìn)行分子病理學(xué)診斷，以指導(dǎo)UCCC的個體化治療。

3 輔助檢查

3.1影像學(xué)檢查 UCCC可依據(jù)臨床表現(xiàn)、術(shù)前診斷性刮宮或?qū)m腔鏡組織學(xué)活檢等做出初步診斷，最終確診依賴于全面分期手術(shù)后充分取材。鑒于UCCC的高侵襲性行為，術(shù)前影像學(xué)輔助檢查和血清腫瘤標(biāo)志物有助于制訂初步治療計劃。術(shù)前影像學(xué)檢查的價值在于結(jié)合婦科檢查結(jié)果，進(jìn)一步評估腫瘤累及范圍，了解腫瘤有無子宮外擴散和轉(zhuǎn)移的可能，晚期患者應(yīng)評估卵巢、淋巴結(jié)、腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，可選擇行胸部、腹部和盆腔CT、盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET)/CT或超聲等影像學(xué)檢查。

婦科超聲檢查操作簡單、短期內(nèi)可以重復(fù)進(jìn)行。當(dāng)絕經(jīng)后異常陰道流血的患者內(nèi)膜厚度<4 mm時，經(jīng)陰道超聲預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的陰性預(yù)測值達(dá)99%以上[19]，是評估絕經(jīng)后出血的首選方法。大約25%的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌在陰道超聲下表現(xiàn)為內(nèi)膜較薄、邊緣模糊[20]，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<4 mm并伴有宮腔積液、異常子宮出血、肌層可疑受累而高度懷疑UCCC時，推薦對子宮內(nèi)膜取樣活檢以進(jìn)一步行組織學(xué)檢查。

診斷性刮宮可以獲取宮腔組織標(biāo)本，但對于病變體積較小者存在漏刮的可能。當(dāng)獲取的樣本量不足時，仍對診斷造成困難。宮腔鏡具有直觀可視化的優(yōu)點，通過觀察內(nèi)膜厚度、色澤、質(zhì)地、有無異型血管等特征充分評估內(nèi)膜是否發(fā)生病變，并可對局部病變進(jìn)行有針對性的活檢。當(dāng)宮腔鏡下內(nèi)膜息肉樣病變?nèi)庋塾^表現(xiàn)為血管異常豐富合并異型、表面潰瘍和形態(tài)不規(guī)則時，病變惡性的可能性較大[21]。在UCCC的個案報道中，宮腔鏡下內(nèi)膜病變?nèi)庋塾^符合上述特點，但與其他Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌相比，尚無特征性表現(xiàn)，確診仍需依賴組織病理學(xué)標(biāo)本的檢驗[5]。

患者臨床癥狀表現(xiàn)為下腹部疼痛，婦科檢查提示下腹壓痛或子宮活動不良時，高度可疑盆壁受累。盆腔MRI評估子宮大小、肌層浸潤、腹水、宮頸受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性優(yōu)于盆腔CT，推薦MRI作為術(shù)前疾病評估的首選檢查方法。存在合并癥或子宮外擴散而不適宜手術(shù)的患者，MRI可用于指導(dǎo)新輔助放療靶區(qū)勾畫[22]。

PET檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性明顯高于MRI[23-24]，考慮對早期限于子宮內(nèi)病變評估的局限性及經(jīng)濟(jì)效益，術(shù)前評估不推薦PET/CT作為首選，當(dāng)懷疑患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時可考慮全身PET/CT。

專家共識：UCCC的確診依賴于組織病理學(xué)的檢查，絕經(jīng)后異常陰道流血首選超聲檢查，宮腔鏡檢查及活檢對鑒別內(nèi)膜良惡性病變意義重大，術(shù)前評估疾病累及范圍以及指導(dǎo)新輔助放療靶區(qū)勾畫首選盆腔MRI，當(dāng)懷疑患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時可考慮全身PET/CT。

3.2腫瘤標(biāo)志物測定 術(shù)前經(jīng)診刮或活檢確診的子宮透明細(xì)胞癌患者，在全面分期手術(shù)前應(yīng)檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平。晚期UCCC患者多伴有血清CA125水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，CA125水平與UCCC患者總生存期(overall survival，OS)呈負(fù)相關(guān)[25-26]。術(shù)前血清CA125水平測定除能彌補影像學(xué)對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移評估的不足，還可作為疾病治療反應(yīng)的監(jiān)測手段。

專家共識：UCCC患者術(shù)前需檢測血清CA125水平，并在治療過程中進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。

4 分 期

UCCC分期沿用2009 FIGO子宮內(nèi)膜癌分期，見表1。近年來與子宮內(nèi)膜癌生存相關(guān)的免疫組織化學(xué)、分子遺傳學(xué)、預(yù)后因素分析等領(lǐng)域涌現(xiàn)出新的觀點，國內(nèi)外均有對子宮內(nèi)膜癌分期進(jìn)行重新修訂的建議[27-28]，Prat于2018年提議對子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行基于預(yù)后及分子分型的手術(shù)-病理分期[27]，該分期的合理之處在于將內(nèi)膜癌三級分化轉(zhuǎn)變?yōu)閮杉?，即G1/2子宮內(nèi)膜樣癌應(yīng)歸為“低級別”，子宮內(nèi)膜樣癌G3及非子宮內(nèi)膜樣癌(如透明細(xì)胞癌、漿液性癌和癌肉瘤)應(yīng)歸為“高級別”。但目前各種修訂意見尚未達(dá)成共識，本共識推薦繼續(xù)沿用2009 FIGO修訂的子宮內(nèi)膜癌分期。

表1 2009 FIGO子宮內(nèi)膜癌分期

5 初始治療

UCCC的臨床分期與手術(shù)-病理分期存在一定的差異，手術(shù)-病理分期后大約50%的患者已存在子宮外轉(zhuǎn)移或擴散[29]，充分說明其生物學(xué)行為有別于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，UCCC具有更高的侵襲性。即使影像學(xué)檢查評估病灶僅局限于子宮內(nèi)膜，也不建議UCCC患者保留生育功能，全面分期手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[30-31]。手術(shù)治療前，需全面評估腫瘤累及范圍、能否經(jīng)過手術(shù)治療達(dá)到無瘤殘留的預(yù)期，并結(jié)合患者一般身體狀況能否耐受手術(shù)等多種因素。本共識推薦以腫瘤累及范圍決定手術(shù)范圍為基礎(chǔ)，以提高患者生存率為目標(biāo)，盡可能達(dá)到腫瘤細(xì)胞減滅的全面分期的手術(shù)目的。

手術(shù)路徑可選擇經(jīng)腹、經(jīng)陰道、經(jīng)腹腔鏡或機器人手術(shù)等多種入路，共同要點在于避免因手術(shù)操作造成腫瘤的醫(yī)源性播散，嚴(yán)禁采用子宮碎裂的方式取出切除標(biāo)本。

5.1全面分期手術(shù)

5.1.1腫瘤局限于子宮的分期手術(shù) 全面分期手術(shù)的基本內(nèi)容包括全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，優(yōu)點是可以更好地進(jìn)行精準(zhǔn)分期，為后續(xù)選擇合適的輔助治療提供參考[32]。全面分期手術(shù)的重要組成部分之一為淋巴結(jié)清掃術(shù)，現(xiàn)已有多項研究證實，進(jìn)行系統(tǒng)性腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)會降低死亡風(fēng)險，提高患者存活率[33-36]，推薦系統(tǒng)性切除腹主動脈旁淋巴結(jié)達(dá)腎血管水平，對于初次不完全手術(shù)分期的患者，可以考慮行淋巴結(jié)清掃術(shù)以完成分期，以指導(dǎo)制定后續(xù)治療計劃。關(guān)于大網(wǎng)膜切除對預(yù)后影響，為準(zhǔn)確評估患者預(yù)后及術(shù)后輔助治療方式的選擇，鼓勵行大網(wǎng)膜切除術(shù)[37-38]。腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果雖已不再參與FIGO分期，但仍推薦術(shù)中留取腹水或腹腔沖洗液，并單獨記錄細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果。近年來更多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞可能通過輸卵管直接傳播或子宮漿膜層浸潤等方式進(jìn)入腹腔導(dǎo)致腹水細(xì)胞學(xué)異常，是患者預(yù)后不良的重要因素之一，術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯升高[39-40]，建議術(shù)中留取腹水或腹腔沖洗液，并將腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果重新納入手術(shù)-病理分期。

5.1.2腫瘤超出子宮的全面分期手術(shù) 對于腫瘤超出子宮的UCCC患者，只有在經(jīng)過仔細(xì)評估后預(yù)期可以達(dá)到無肉眼可見病灶殘留時才考慮進(jìn)行手術(shù)，治療的基本原則是以減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥為前提，最大限度地減滅腫瘤細(xì)胞。

如術(shù)前證實或可疑存在子宮外轉(zhuǎn)移，但病變局限于盆腹腔內(nèi)，經(jīng)評估后具備手術(shù)條件的患者，建議參照卵巢癌手術(shù)模式進(jìn)行全面分期手術(shù)及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[41]。如評估患者盆腔部病灶適合手術(shù)但出現(xiàn)肺部等遠(yuǎn)處器官孤立性轉(zhuǎn)移病灶時，在綜合考慮患者病情、切除遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移病灶的可行性及手術(shù)者技能后，可以選擇行先期手術(shù)，也可以在給予化療為基礎(chǔ)的全身治療和(或)放療后，再評估手術(shù)條件。

5.1.3前哨淋巴結(jié)切除術(shù)(sentinel lymph node dissection，SLND)的應(yīng)用 SLND在減少術(shù)后淋巴回流障礙、神經(jīng)感覺障礙、腸梗阻等相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥的優(yōu)勢已越來越受到重視，可達(dá)到全面分期等同的價值，尤其適宜于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中腫瘤局限于子宮者。但宮腔內(nèi)腫瘤所處位置不同，淋巴引流及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑存在差異，尤其是跳躍性轉(zhuǎn)移至腹主動脈旁淋巴結(jié)對前哨淋巴結(jié)顯影及評估帶來挑戰(zhàn)，SLND能否較安全可靠地應(yīng)用于UCCC等高危組織學(xué)類型子宮內(nèi)膜癌中尚有爭議[42-43]。

專家共識：UCCC具有更高的侵襲性生物學(xué)行為，不建議保留生育功能的治療，全面分期手術(shù)是治療標(biāo)準(zhǔn)，滿意的減瘤術(shù)與患者預(yù)后呈正相關(guān)，推薦行系統(tǒng)性切除腹主動脈旁淋巴結(jié)達(dá)腎血管水平，鼓勵切除大網(wǎng)膜，建議術(shù)中留取腹水或腹腔沖洗液，并將腹水細(xì)胞學(xué)結(jié)果重新納入分期。疾病超出子宮者，術(shù)前需充分評估是否具備滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)條件。SLND在臨床中的實際應(yīng)用需持謹(jǐn)慎態(tài)度，在該技術(shù)未全面應(yīng)用于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的前提下，不建議在UCCC手術(shù)中以SLND取代系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)。

5.2不能手術(shù)者的治療 初治評估不適宜進(jìn)行手術(shù)的晚期UCCC患者治療方法選擇有限，患者腫瘤負(fù)荷大且一般狀態(tài)較差，預(yù)后不良。在這種情況下，放化療等綜合治療手段可作為個體化的選擇。借鑒卵巢癌新輔助化療經(jīng)驗可以確定化療敏感的患者更可能從中間型減瘤手術(shù)和輔助化療中獲益。近期研究發(fā)現(xiàn)，雖然新輔助化療能更理想地達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但新輔助化療后接受中間型減瘤手術(shù)患者達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者不足50%，41%的患者在新輔助化療期間即呈疾病進(jìn)展[44]。當(dāng)腫瘤累及宮頸及宮旁組織，預(yù)計通過初次手術(shù)無法達(dá)到切緣陰性時，盆腔外照射放療(external-beam radiation therapy，EBRT)和陰道近距離放療(vaginal brachytherapy，VBT)可以控制盆腔病灶，延長無病生存期[45]。

合并其他系統(tǒng)疾病不能耐受手術(shù)者或因腫瘤擴散預(yù)計無法手術(shù)或預(yù)計不能達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅的患者，建議先行盆腔外照射放療±陰道近距離放療±全身化療，再評估是否具備手術(shù)條件[46]。肺部、腦部等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可考慮全身治療，評估治療效果后再選擇下一步治療方案。

專家共識：初治時不符合手術(shù)條件者，可選擇新輔助放療、化療或支持療法，進(jìn)行個體化治療。

5.3術(shù)后輔助治療

5.3.1腫瘤局限于子宮者輔助治療 UCCC具有高復(fù)發(fā)傾向，復(fù)發(fā)后的治療選擇有限，預(yù)防和減少復(fù)發(fā)是術(shù)后輔助治療需要重點考慮的問題。有研究發(fā)現(xiàn),在行全面分期手術(shù)后給予放療期間化療增敏和放療后給予輔助化療并未改善Ⅰ～Ⅱ期UCCC患者5年總生存率[2,47]。多中心回顧性分析279例漿液性癌或UCCC患者是否行輔助治療對預(yù)后的影響，結(jié)果表明術(shù)后行放療、化療或兩者聯(lián)合治療均可以改善ⅠB～Ⅱ期患者OS[48]。GOG 249研究顯示，疾病僅限于宮腔的UCCC患者，化療與盆腔外照射相比未顯示出生存優(yōu)勢，而且化療急性毒性更大[49]。本共識不推薦將輔助化療作為早期UCCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

目前尚缺乏腫瘤僅限于子宮的UCCC輔助放療的前瞻性研究，多項病例回顧性研究納入病變限于子宮的Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌患者(透明細(xì)胞型、漿液性或混合型)，觀察術(shù)后不同治療方式(VBT或EBRT或未接受輔助治療)對患者生存的影響，結(jié)果表明輔助治療無益于改善局限于息肉或子宮內(nèi)膜患者的OS或無進(jìn)展生存期[50-51]，VBT可有效預(yù)防陰道殘端復(fù)發(fā)，改善生存結(jié)局。對病變局限于內(nèi)膜無肌層浸潤的患者推薦觀察或VBT[52]，伴有子宮肌層浸潤<50%的患者，推薦單純行VBT[53-54]，肌層浸潤深度≥50%者，建議行全身治療±EBRT±VBT。

5.3.2腫瘤超出子宮者術(shù)后輔助治療 晚期UCCC患者的治療遵循以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為基礎(chǔ)，術(shù)后接受輔助治療的個體化、多模式治療原則。目前UCCC均被納入子宮內(nèi)膜癌治療相關(guān)的臨床試驗，常與漿液性癌合并，僅有少數(shù)研究只納入UCCC患者，缺乏前瞻性臨床試驗。NCDB研究表明，在嚴(yán)格控制分期和其他變量的情況下，輔助化療對UCCC患者的生存無顯著影響[55]。

但腫瘤超出子宮的患者，回顧性研究通過單因素和多因素分析證實化療對于生存獲益具有統(tǒng)計學(xué)意義[53]。GOG 177以紫杉醇、阿霉素和順鉑(TAP)方案與阿霉素和順鉑(AP)方案進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示，采用TAP方案治療的患者OS、無進(jìn)展生存期及有效緩解率優(yōu)于AP方案[56]。GOG 209研究將TAP方案與卡鉑和紫杉醇(TC)進(jìn)行比較，TC方案療效不遜于TAP方案，且毒性較小。推薦TC方案用于腫瘤超出子宮的UCCC術(shù)后輔助治療。

PORTEC-3試驗納入含UCCC在內(nèi)的660例高危型子宮內(nèi)膜癌患者[Ⅰ期：G3，伴有深肌層浸潤和(或)淋巴脈管間隙浸潤、Ⅱ或Ⅲ期或漿液性或UCCC]，比較放化療結(jié)合或單獨EBRT對生存的影響，中位隨訪73個月再次評估生存結(jié)局，放化療組5年OS、DFS均高于單獨EBRT組，生存獲益以Ⅲ期患者為主(5年OS：79%比69%；HR=0.63，95%CI0.41～0.99)，兩組間3級以上不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[57]。GOG-258研究[58]比較Ⅲ～ⅣA期患者接受放化療或單獨化療的生存差異，中位隨訪47個月后，與單獨化療組相比，放化療組無復(fù)發(fā)生存期并未延長，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)更常見，但5年內(nèi)陰道殘端復(fù)發(fā)率和盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率較低。

基于以上兩項研究，綜合其他相關(guān)文獻(xiàn)，對于具備能夠達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)條件、腫瘤超出子宮的晚期UCCC患者，建議術(shù)后給予輔助化療，推薦TC方案，鼓勵參加化療相關(guān)的臨床試驗，為減少陰道殘端復(fù)發(fā)可聯(lián)合EBRT或VBT，對于不適合化療的患者建議使用EBRT。

5.3.3靶向治療和抗血管生成藥物治療 針對子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有關(guān)的磷脂酰肌醇-3-激酶、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子受體2、血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子等通路的靶向治療和抗血管生成藥物治療目前仍在探索中。Sunitinib通過抑制血管生成和直接抗增殖作用在治療其他系統(tǒng)器官腫瘤中效果顯著[59]，其中在治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢透明細(xì)胞癌的靶向治療初見成效[60]。

專家共識：病變局限于內(nèi)膜無肌層浸潤的早期UCCC，術(shù)后可觀察或VBT。伴有子宮肌層浸潤<50%者可單獨行VBT；肌層浸潤深度≥50%者，建議行全身治療±EBRT±VBT。疾病超出子宮能夠達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者，建議術(shù)后給予輔助化療，推薦TC方案。為減少陰道殘端復(fù)發(fā)可聯(lián)合EBRT或VBT，不適合化療的患者建議使用EBRT。本共識建議在臨床實踐中，依據(jù)患者的分子靶向標(biāo)志物檢測結(jié)果，參照其他透明細(xì)胞癌有選擇性地嘗試進(jìn)行靶向藥物治療。鼓勵患者參加化療、靶向治療相關(guān)的臨床試驗。

6 隨 訪

UCCC患者治療后隨訪的目的在于診斷早期復(fù)發(fā)。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括詳細(xì)詢問病史、盆腔檢查，影像學(xué)檢查的選擇應(yīng)以患者癥狀、風(fēng)險評估以及對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的臨床關(guān)注為指導(dǎo),必要時可做盆、腹腔CT及MRI檢查，初治時CA125有升高者在后期隨訪中建議進(jìn)行復(fù)查，此外，還應(yīng)包括復(fù)發(fā)相關(guān)癥狀的健康宣教等。UCCC初始治療后最常見的復(fù)發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其次為盆腔復(fù)發(fā)[61]，一般建議術(shù)后2～3年內(nèi)每3個月隨訪1次,3年后每6個月隨訪1次,5年后每年隨訪1次。

7 復(fù)發(fā)性UCCC的治療

目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、FIGO指南及歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會指南均建議復(fù)發(fā)后子宮內(nèi)膜癌的治療以放療及手術(shù)為主，根據(jù)病情聯(lián)合化療，具體治療措施的實施需結(jié)合初治時疾病分期、復(fù)發(fā)部位、既往治療方案以及放化療敏感性進(jìn)行個體化綜合治療。影響復(fù)發(fā)的因素可能為治療前腫瘤子宮外轉(zhuǎn)移、盆腹腔淋巴結(jié)陽性等[62]。

7.1復(fù)發(fā)后手術(shù)的作用 手術(shù)對復(fù)發(fā)性UCCC的影響在文獻(xiàn)中描述得較少，尚無明確的數(shù)據(jù)表明手術(shù)在治療復(fù)發(fā)患者中的潛在益處，2016年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會指南強調(diào)，組織學(xué)類型不是判定復(fù)發(fā)后可否手術(shù)的依據(jù)。近期有關(guān)UCCC的回顧性研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)后接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、化療、放療的5年OS分別為67%、28%和25%，二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對OS的影響明顯優(yōu)于化療或放療，復(fù)發(fā)后患者仍可長期生存[63]。推薦以下情況時給予手術(shù)治療：陰道殘端或盆腔局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、腹膜后或腹腔局部復(fù)發(fā)經(jīng)評估預(yù)計通過手術(shù)并能夠達(dá)到無病灶殘留者；如預(yù)計不能達(dá)到滿意手術(shù)，可以進(jìn)行姑息手術(shù)以減輕腸梗阻或異常出血等癥狀，術(shù)后給予適當(dāng)?shù)姆暖熁蚧焄64]。

7.2復(fù)發(fā)后放療的作用 2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療需參考初始治療方案[65-66]。既往未接受過放療者，可選擇EBRT±VBT或手術(shù)探查+切除病灶±術(shù)中放療。既往接受放療者，根據(jù)本次腫瘤復(fù)發(fā)部位給予不同的治療，陰道殘端中心性復(fù)發(fā)者可在行手術(shù)切除后輔以EBRT±VBT；若為腹膜后盆腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，術(shù)后建議給予輔助EBRT±全身治療；若為上腹部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，建議以全身化療為基礎(chǔ)，輔以EBRT。放療在治療復(fù)發(fā)性UCCC有效的證據(jù)有限，系統(tǒng)回顧評估術(shù)中放療在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌以及其他惡性腫瘤患者中的應(yīng)用，表明術(shù)中放療可能為復(fù)發(fā)性UCCC的潛在治療方式，盡管缺乏明確的數(shù)據(jù)，但適宜的復(fù)發(fā)性UCCC患者可能受益[67]。

7.3復(fù)發(fā)后化療的作用 化療是治療復(fù)發(fā)性UCCC的基礎(chǔ)，有研究認(rèn)為在決定是否進(jìn)行化療前應(yīng)考慮手術(shù)或放療的可行性，必要時聯(lián)合治療[68]。若本次復(fù)發(fā)經(jīng)評估后不宜手術(shù)或放療的患者應(yīng)接受化療，復(fù)發(fā)性UCCC的化療方案仍以卡鉑和紫杉醇為主，當(dāng)該方案治療失敗或存在禁忌時，可選擇嘗試其他化療方案、免疫治療、抗血管形成藥物治療等。

專家共識：復(fù)發(fā)后再次治療應(yīng)遵循個體化原則，需參考復(fù)發(fā)部位、既往治療方案等多種因素。經(jīng)評估后具備手術(shù)條件者，再次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)仍是首選方案。放療在治療復(fù)發(fā)性UCCC有效的證據(jù)有限，術(shù)中放療可能為復(fù)發(fā)性UCCC的潛在治療方式。若為上腹部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，建議以全身化療為基礎(chǔ)并輔以外照射放療，化療方案仍推薦TC方案。

本共識的形成經(jīng)過相關(guān)文獻(xiàn)的廣泛檢索，專家團(tuán)隊就不同專題進(jìn)行多次討論，旨在為UCCC的診治提出指導(dǎo)意見，但并非唯一的實踐指南，也不可作為醫(yī)療行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實踐中需考慮患者的個體需求、所屬地的醫(yī)療資源以及醫(yī)療機構(gòu)的特殊性，本共識不排除其他干預(yù)措施的合理性。