中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)急性腦出血病人短期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

滕兆平，劉衛(wèi)國(guó)，楊小旺，張富山，楊永新，褚小鵬

急性腦出血(acute intracerebral hemorrhage，AICH)是指原發(fā)性腦實(shí)質(zhì)出血，是神經(jīng)科的常見(jiàn)疾病，在我國(guó)約占所有住院卒中的18.8%～47.6%，其起病急，病情兇險(xiǎn)，致死致殘率高[1]。腦出血后顱內(nèi)發(fā)生的病理生理過(guò)程主要包括原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷，腦出血后炎癥性反應(yīng)是繼發(fā)性腦損傷的重要組成部分，是影響病人預(yù)后的主要因素之一[2-3]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)為近年來(lái)研究較多的炎癥指標(biāo)，是預(yù)測(cè)腫瘤、急性冠脈綜合征、缺血性腦卒中等多種疾病的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[4]。有關(guān)NLR預(yù)測(cè)急性腦出血病人預(yù)后的臨床研究相對(duì)有限，部分研究尚存爭(zhēng)議[5]。本研究旨在分析影響急性腦出血病人短期預(yù)后的各種因素，重點(diǎn)評(píng)價(jià)入院時(shí)NLR對(duì)急性腦出血病人短期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析 2018年 1 月—2018年12月在揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院診治并經(jīng)頭顱CT證實(shí)的154例急性腦出血病人的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)腦出血診治指南(2014)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③發(fā)病時(shí)間≤24 h；④臨床資料完整，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種繼發(fā)性腦出血，包括外傷性腦出血、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤及蛛網(wǎng)膜下腔出血；②有嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能不全、血液病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；③發(fā)病時(shí)合并感染；④病前改良Rankin評(píng)分量表(mRS)評(píng)分>3分。最終符合標(biāo)準(zhǔn)的病人為 128例，根據(jù)3個(gè)月時(shí)mRS量表評(píng)分分為預(yù)后良好組(87例)與預(yù)后不良組(41例)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄病人入院時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征及基線臨床資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠心病、卒中史、用藥史、吸煙、飲酒等個(gè)人不良生活史以及基線收縮壓、舒張壓和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。高血壓病定義[6]：有高血壓病史，服用抗高血壓藥，無(wú)高血壓病病史，入院不同時(shí)間測(cè)量血壓，至少3次收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義[7]：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。高脂血癥定義[8]：有高脂血癥或服用降脂藥、入院檢查血脂異常。吸煙史：發(fā)病前每天吸煙≥10支，并且持續(xù)時(shí)間≥1年。飲酒史：酒精攝入≥60 g/d并連續(xù)飲酒≥1年[9]。

1.2.2 影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查 所有病人入院時(shí)完成頭顱CT掃描檢查，由至少兩位影像科醫(yī)師對(duì)頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，腦出血部位分為：腦葉、深部腦出血、腦干、小腦、出血破入腦室等；應(yīng)用多田氏公式計(jì)算血腫體積[10]。病人入院時(shí)采集肘正中靜脈血完成血常規(guī)、入院時(shí)即刻血糖(ABG)等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)，根據(jù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)計(jì)算NLR值。

1.2.3 預(yù)后評(píng)估 病人于發(fā)病后3個(gè)月時(shí)由神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行門(mén)診隨訪，使用mRS評(píng)分量表評(píng)估其轉(zhuǎn)歸，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為，0分：完全無(wú)癥狀；1分：輕微癥狀；2分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：重度殘疾；5分： 嚴(yán)重殘疾：6分：死亡；mRS≤3分定義為預(yù)后良好，mRS 評(píng)分>3分定義為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人入院時(shí)臨床資料比較 與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組年齡、入院時(shí)基線NIHSS評(píng)分以及糖尿病、腦卒中病史、飲酒的比例均明顯高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組入院時(shí)臨床資料比較

2.2 兩組病人入院時(shí)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)檢查指標(biāo)比較 與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組病人血腫體積較大、出血破入腦室的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；預(yù)后不良組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、ANC、NLR及ABG均明顯升高，ALC明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，兩組腦出血部位及血小板計(jì)數(shù)(PLT)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)檢查指標(biāo)比較

2.3 影響急性腦出血病人短期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素 將表1和表2中單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(包括年齡、糖尿病、腦卒中病史、飲酒史、出血破入腦室、基線NIHSS評(píng)分、血腫體積、NLR、ABG)，預(yù)后是否不良為因變量(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，采用二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)病人年齡、血腫體積、基線NIHSS評(píng)分、NLR及ABG升高是急性腦出血短期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 影響急性腦出血病人預(yù)后的多因素分析

2.4 NLR、WBC、ANC、ALC與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積的相關(guān)性分析 Spearman和Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR、WBC、ANC與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積之間均存在明顯的正相關(guān)(P<0.05)；ALC與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積存在明顯的負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 NLR、WBC、ANC、ALC與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積的相關(guān)性分析

2.5 NLR、WBC、ANC和ALC預(yù)測(cè)急性腦出血短期預(yù)后不良的診斷效能比較 NLR、WBC、ANC和ALC預(yù)測(cè)急性腦出血短期預(yù)后不良的ROC曲線下面積分別為0.817、0.789、0.752、0.744，說(shuō)明NLR對(duì)急性腦出血短期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于WBC、ANC和ALC。當(dāng)NLR預(yù)測(cè)預(yù)后的Youden指數(shù)為0.555時(shí)，對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐?.07，靈敏度為85.4%，特異度為70.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為57.4%、91.0%。詳見(jiàn)表5、圖1。

圖1 NLR、WBC、ANC和ALC預(yù)測(cè)急性腦出血短期預(yù)后不良的ROC曲線

表5 NLR、WBC、ANC和ALC預(yù)測(cè)急性腦出血短期預(yù)后不良的診斷效能

3 討 論

目前，腦出血尚無(wú)特異性治療方法，因此，研究和了解影響腦出血預(yù)后的相關(guān)因素對(duì)早期判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療具有重要意義[11]。既往研究顯示，年齡、血腫體積及NIHSS評(píng)分是評(píng)價(jià)急性腦出血病人臨床轉(zhuǎn)歸的可靠指標(biāo)。本研究共納入128例急性腦出血病人，根據(jù)3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分，其中預(yù)后不良組41例，約占腦出血病人的32.0%，通過(guò)二元Logistic分析顯示，病人入院時(shí)年齡、血腫體積、基線NIHSS評(píng)分、NLR及ABG升高是急性腦出血病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-15]。

腦出血后繼發(fā)性腦損傷主要是炎癥、腦水腫及代謝產(chǎn)物的毒性作用，血腫周?chē)仔苑磻?yīng)是繼發(fā)性腦損傷的重要部分，浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞并非全部來(lái)源于血腫，而主要來(lái)源于外周血，腦出血后在交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度活動(dòng)的影響下，導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，腦出血實(shí)驗(yàn)性研究表明，中性粒細(xì)胞是腦出血后第一批從外周血主動(dòng)趨化至出血部位的白細(xì)胞，浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞釋放炎性和細(xì)胞毒性介質(zhì)，通過(guò)有利于毛細(xì)血管通透性、細(xì)胞腫脹和血腦屏障損傷而增強(qiáng)血腫周?chē)[，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血腫周?chē)庋拷M織毛細(xì)血管高通透性對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜的損傷導(dǎo)致血腫擴(kuò)大，而腦水腫和血腫擴(kuò)大又有利于神經(jīng)炎癥途徑的增強(qiáng)，并最終導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化[16-18]。淋巴細(xì)胞是主要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，淋巴細(xì)胞作為細(xì)胞和體液反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，對(duì)宿主抵御病原體至關(guān)重要，其減少和功能失活是腦損傷的特征，是腦出血預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]，相關(guān)研究表明，低百分比的淋巴細(xì)胞與卒中后感染率增加和不良轉(zhuǎn)歸獨(dú)立相關(guān)[20-21]。NLR結(jié)合了炎癥反應(yīng)時(shí)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平變化的兩種相反情況的白細(xì)胞亞群變化指標(biāo)，其較單一指標(biāo)客觀性更強(qiáng)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高，可作為急性期炎癥反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，并提示病情的嚴(yán)重程度，NLR越高炎性反應(yīng)越重，腦出血病人病情越嚴(yán)重[22]。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組NLR、WBC、ANC計(jì)數(shù)明顯高于預(yù)后良好組，而ALC明顯低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。二元Logistic 回歸分析顯示，NLR升高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)，與既往相關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果一致[23]，NLR、WBC、ANC、ALC與基線NIHSS評(píng)分及血腫體積的相關(guān)性經(jīng)Spearman和Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR、WBC、ANC與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積之間均存在明顯的正相關(guān)(P<0.05)，ALC與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積之間存在明顯的負(fù)相關(guān)(P<0.05)，NLR值越高急性腦出血病人血腫體積越大、基線NIHSS評(píng)分越高，與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相比，NLR與基線NIHSS評(píng)分和血腫體積之間的相關(guān)性更好，與既往相關(guān)研究結(jié)論一致[22，24]。本研究以NLR、WBC、ANC和ALC作為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，通過(guò)ROC曲線評(píng)價(jià)其對(duì)急性腦出血病人3個(gè)月預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC曲線分析顯示，NLR、WBC、ANC、ALC預(yù)測(cè)預(yù)后不良的曲線下面積分別為0.817、0.789、0.752和0.744，說(shuō)明NLR對(duì)急性腦出血病人預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于WBC、ANC、ALC，當(dāng)NLR預(yù)測(cè)預(yù)后不良的Youden指數(shù)為0.555時(shí)，對(duì)應(yīng)的NLR最佳截?cái)嘀禐?.07，提示當(dāng)急性腦出血病人入院NLR>4.07時(shí)預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)更大，但在本研究中NLR預(yù)測(cè)預(yù)后不良的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值欠佳，可能與影響急性腦出血預(yù)后的因素較多有關(guān)，單一指標(biāo)沒(méi)有充分反映整體情況，需要聯(lián)合兩種或兩種以上指標(biāo)提高預(yù)測(cè)價(jià)值[23，25]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示入院時(shí)年齡、血腫體積、基線NIHSS評(píng)分、NLR及ABG升高是急性腦出血病人短期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院時(shí)NLR對(duì)急性腦出血病人短期預(yù)后不良有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于本研究屬小樣本單中心研究，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)受樣本采集時(shí)間影響較大，缺乏動(dòng)態(tài)觀察等，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)病人的臨床資料、影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，綜合評(píng)估病人的預(yù)后，及時(shí)做出判斷并采取相應(yīng)的治療措施。