慢性腎臟病合并心房顫動的機(jī)制及其抗凝治療?

張玲 董震宇 湯寶鵬

心房顫動(簡稱房顫)發(fā)病率隨著年齡的增加而逐步上升,對人們的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響并造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),其并發(fā)癥如腦卒中、心力衰竭(簡稱心衰)等更嚴(yán)重危害著人們的健康[1]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)常和房顫合并存在,CKD 和房顫相互作用引起嚴(yán)重后果,增加血栓性事件風(fēng)險。CKD 合并房顫使患者發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險增加了2～5倍[2－3]。目前已有多項研究揭示了CKD 合并房顫的機(jī)制和抗凝治療,因此,筆者擬對此做一綜述。

1 CKD合并房顫的患病率

CKD指對健康有影響的腎功能或結(jié)構(gòu)異常,持續(xù)時間≥3個月。其中,腎小球濾過率(GFR)＞90 ml/min/1.73 m2),同時腎損傷指標(biāo)陽性的為1期；GFR 位于60～89 ml/min/1.73 m2之間為2期；GFR 位于30～59 ml/min/1.73 m2之間為3期；GFR 位于15～29 ml/min/1.73 m2之間為4期；GFR 低于15 ml/min/1.73 m2或患者接受透析為5期,亦被稱為終末期腎病(ESRD)[4]。Zhou等[1]的統(tǒng)計結(jié)果顯示,我國房顫患病率是0.65%,隨年齡增長患病率增加,60 歲以上男女患病率分別增長至1.83%和1.92%,在80歲以上人群中高達(dá)7.5%。Zhang等[5]針對不同地區(qū)自然人群19 368例成年人(≥35歲)的橫截面調(diào)查結(jié)果顯示,我國房顫年齡校正后患病率為0.74%。據(jù)統(tǒng)計,我國成人CKD 患病率為13.2%[6]。

2008年的KAMS研究[7],為一項納入41 417例患者的橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)eGFR ＞75.5 ml/min/1.73 m2合并蛋白尿的房顫患病率為0.9%,eGFR 62.6～75.5 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為1.2%,eGFR ＜62.6 ml/min/1.73 m2的患者房顫的患病率為2.8%。

2009年的Niijata研究[8],為一項納入41 417例患者的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)eGFR 30～59 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為5.10%,eGFR ＜30ml/min/1.73 m2的患者房顫的患病率為6.60%。

2010年開展的CRIC研究[9],為一項納入3 267例患者的橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)eGFR＜60 ml/min/1.73 m2的3267例患者中,房顫的患病率為18%。

2011年的ARIC研究[10],為一項納入41 417例患者的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)eGFR 15～29 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為36%,尿微量白蛋白與肌酐比值30～299 mg/g的患者房顫患病率為15%,尿微量白蛋白與肌酐比值≥300 mg/g房顫患病率為26%。

2011年一項納入26 917患者的橫斷面研究[11],發(fā)現(xiàn)eGFR ＞60 ml/min/1.73 m2合并蛋白尿的房顫患病率為1.2%,eGFR 30～59 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為2.8%,eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為4.2%。

2015年開展的NDR 研究為一項橫斷面研究[12],納入83 162患者研究微量蛋白尿高的與房顫之間的關(guān)系,HR 為1.21。

2015年Xu等[13]開展的一項前瞻性的研究,納入132 250例患者,發(fā)現(xiàn)eGFR ＞90 ml/min/1.73 m2,eGFR 60～89ml/min/1.73m2和eGFR ＜59 ml/min/1.73 m2的 患 者 房顫 的HR 分 別 為1、1.51(1.34～1.71)和3.05(2.50～3.72)。

2016年開展的一項前瞻性的研究[14],納入1 840 例患者,發(fā)現(xiàn)eGFR ＞90 ml/min/1.73 m2,eGFR 60～89ml/min/1.73m2和eGFR ＜59 ml/min/1.73 m2的患者,房顫的發(fā)生率分別為3.3%,8.7%和14.3%。

2019年開展的一項橫斷面研究納入272 722例透析患者,房顫發(fā)生密度約為140/1 000人年[15]。

多項研究均顯示[7－15]在CKD 患病人群中,房顫的患病率大大增加,而且腎功能下降程度與房顫的患病率呈正相關(guān)。同時CKD 是房顫患者卒中、出血和死亡的獨立危險因素。有報道稱CKD 患者新發(fā)房顫使后期發(fā)生心力衰竭,心肌梗死及卒中和死亡的風(fēng)險增加了2～5倍[14]。同時,對腎臟的治療可以減少房顫的發(fā)生。PREVEND 試驗對CKD 患者進(jìn)行四年的藥物治療隨訪后,發(fā)現(xiàn)相比對照組,心血管事件的發(fā)生減少了40%[16]。

2 CKD患者發(fā)生房顫的常見原因和可能的機(jī)制

CKD 與房顫有很多共同的危險因素,包括年齡、高血壓、電解質(zhì)紊亂、心力衰竭、代謝綜合征、分子信號通路異常等[17－18]。這些危險因素與其他復(fù)雜的病理生理機(jī)制,如自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)異常激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、組織纖維化等,以及CKD 帶來的顯著的血液動力學(xué)及代謝紊亂、貧血等機(jī)制相互作用,共同促進(jìn)了房顫的發(fā)生和維持,見圖1。

圖1 CKD 合并房顫的機(jī)制

2.1 自主神經(jīng)功能紊亂,RAAS系統(tǒng)激活 自主神經(jīng)參與了心臟和腎臟正常和病理狀態(tài)下的調(diào)控,自主神經(jīng)失衡是房顫的重要誘發(fā)和維持機(jī)制。CKD 患者,尤其是ESRD 患者的心率變異性(HRV)發(fā)生了變化,提示該類患者出現(xiàn)了自主神經(jīng)紊亂。PREVEND 是一項納入4 605 名的觀察性研究,顯示CKD 患者的HRV 降低[16]。CKD 患者腎損傷引起的自主神經(jīng)紊亂,主要表現(xiàn)為交感激活、迷走抑制,參與了房顫的發(fā)生發(fā)展。增強(qiáng)的交感神經(jīng)主要通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,增加心臟的自律性和觸發(fā)活動[19]。RAAS激活致房顫的可能機(jī)制有以下三點:①直接導(dǎo)致水鈉潴留和心房擴(kuò)張直接導(dǎo)致房顫；②血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是一種促纖維化分子,介導(dǎo)Janus激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號通路作用于心房和TGF-β1 的下游激活,促進(jìn)結(jié)構(gòu)重塑[20]；③RAAS系統(tǒng)可調(diào)節(jié)離子通道活性,進(jìn)而縮短心房有效不應(yīng)期,導(dǎo)致心房電重構(gòu)。動物實驗和臨床試驗都表明抑制RAAS系統(tǒng)可以有效阻斷房顫的發(fā)生發(fā)展。

2.2 炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及纖維化 炎性反應(yīng)貫穿了腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程,炎癥同時參與了心房的重構(gòu),研究顯示隨著腎功能的下降,血清致炎因子水平明顯增加[20]。很多因素促進(jìn)了CKD 患者的炎癥狀態(tài),包括腎臟清除促炎細(xì)胞因子能力逐漸降低、晚期糖基化終產(chǎn)物的蓄積、致炎因子的增加、氧化應(yīng)激、酸中毒、慢性及反復(fù)感染、脂肪組織代謝的改變、尿毒癥毒素的積累引起內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、腸道生態(tài)失調(diào)的改變。其中腸道炎癥反應(yīng)不僅可加重CKD 的進(jìn)展,而且可加重貧血相關(guān)并發(fā)癥及營養(yǎng)不良狀態(tài),從而誘發(fā)房顫。炎癥首先可引起腎內(nèi)微循環(huán)的變化和灌注重分布,可引起腎功能進(jìn)一步損害并加重腎臟病的進(jìn)展[21]。同時越來越多的證據(jù)顯示,炎癥反應(yīng)在房顫的誘發(fā)和維持中起重要的作用,C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-2、IL-6和IL-8均參與了房顫的發(fā)生發(fā)展[22]。REGARDS研究證明了炎癥對CKD 合并房顫的重要作用,因為僅在3～5 期CKD 患者,升高的C反應(yīng)蛋白與房顫之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。PREVEND 研究[16]發(fā)現(xiàn)CRP 升高合并微量白蛋白尿?qū)е路款澋膸茁氏噍^對照組增加約4倍。炎癥參與調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和連接蛋白,其與房顫的觸發(fā)相關(guān)[24]。炎癥參與房顫的原因有以下3點:①調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和連接蛋白,參與房顫觸發(fā)[24]；②慢性炎癥通過激活/損傷內(nèi)皮細(xì)胞、增加組織因子分泌、激活血小板和增加纖維蛋白原表達(dá),從而導(dǎo)致左房結(jié)構(gòu)重構(gòu)；③炎癥通路的激活參與了心房電生理和結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而導(dǎo)致了房顫,房顫亦可增強(qiáng)炎癥反應(yīng),這有助于形成“房顫致房顫”。

炎癥與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。機(jī)體的微炎癥狀態(tài)可誘發(fā)并加強(qiáng)機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài),hs-CRP 被認(rèn)為是目前反映微炎癥的較好指標(biāo)。Himmelfarb 等[25]認(rèn)為氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA 水平與hs-CRP呈顯著相關(guān),表明氧化應(yīng)激與微炎癥關(guān)系密切。氧化應(yīng)激是指部分還原形態(tài)的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成量超過細(xì)胞內(nèi)源性解毒和/或清除能力的非穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。研究表明,RAAS激活、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)及炎性反應(yīng)可導(dǎo)致腎功能不全患者氧化應(yīng)激損傷[26]。炎癥指標(biāo)hs-CRP 不僅是房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo),同時,hs-CRP也可通過促進(jìn)活性氧自由基的形成,進(jìn)而引起心房纖維化[27]。脂質(zhì)過氧化作用的產(chǎn)物與房顫發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān),該風(fēng)險可被抗氧化劑,如他汀類藥物降低。

RAAS異常激活、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、炎性反應(yīng)均可導(dǎo)致腎功能不全患者氧化應(yīng)激損傷[26]。炎癥因子促進(jìn)活性氧自由基的形成,引起心房纖維化[27]?？寡趸瘎?如他汀類藥物可降低房顫發(fā)生風(fēng)險,佐證了氧化應(yīng)激在房顫中的作用。

2.3 尿毒癥毒素對心血管系統(tǒng)的作用 CKD 患者尿毒癥毒素增加,包括硫酸吲哚酚、p-甲酚、p-甲酚基、硫酸脂、血磷、甲狀旁腺激素、血尿素氮和尿酸等。尿毒癥毒素參與房顫的誘發(fā)和維持,機(jī)制有以下4點:①激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),進(jìn)而激活炎癥反應(yīng),導(dǎo)致氧化損傷；②尿毒癥毒素通過促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化,促進(jìn)細(xì)胞肥大,導(dǎo)致房顫[28]；③甲狀旁腺激素作為一種大分子尿毒癥毒素蓄積,CKD 患者常常發(fā)生鈣磷代謝紊亂。高鈣血癥使慢反應(yīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞的自律性、興奮性及傳導(dǎo)性異常,引起房顫電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)；血磷升高使細(xì)胞外基質(zhì)的降解及平滑肌細(xì)胞發(fā)生成骨樣改變,當(dāng)其沉積于心肌間質(zhì)和心肌血管壁時,可引起心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和動作電位延遲；④對于需要透析的患者,血透過程中不可避免的出現(xiàn)電解質(zhì)快速轉(zhuǎn)移,主要是血鉀紊亂。高血鉀、低血鉀都會引起心肌細(xì)胞自律性和興奮性的改變,誘發(fā)房顫的發(fā)生。

2.4 CKD 和腎性高血壓,左心結(jié)構(gòu)重構(gòu) 隨CKD 的進(jìn)展,eGFR 下降,RAAS活性增加,血壓的鈉敏感性增加,血管內(nèi)皮功能失調(diào)及動脈僵硬度增加,以上因素共同促進(jìn)了動脈血壓的升高,而動脈血壓的升高又進(jìn)一步促進(jìn)了氧化應(yīng)激,導(dǎo)致腎缺氧,進(jìn)而促進(jìn)CKD 的進(jìn)展和血壓的進(jìn)一步增加,形成惡性循環(huán)。由CKD 導(dǎo)致的腎性高血壓導(dǎo)致了左心負(fù)荷增大,繼而出現(xiàn)左室肥厚,同時在RAAS失調(diào)、尿毒癥毒素、貧血、生長等影響下,CKD 患者往往出現(xiàn)病理性心房重塑。左心肥大是CKD 病人常見的心臟病變,多項研究表明其嚴(yán)重程度隨eGFR 降低的程度而增加。無論是在輕中度的CKD,還是ESRD,左心房擴(kuò)大都伴隨著房顫的發(fā)生率增加[29]。此外,在CKD 患者已被證實存在心肌纖維化,并可能增強(qiáng)房顫致房顫作用[30]。這些CKD 中常見的結(jié)構(gòu)異?？赡茉谶@些患者中作為房顫的基質(zhì),促進(jìn)了房顫的誘發(fā)和發(fā)展。

3 CKD合并房顫的抗凝治療

房顫和CKD 并存時卒中、系統(tǒng)性栓塞、出血的風(fēng)險均增加。近年來大量研究評估了華法林和新型口服抗凝藥(NOACs)在房顫合并CKD 時的有效性和安全性。

3.1 維生素K 拮抗劑 對于房顫合并輕中度的CKD 患者中,劑量調(diào)整的華法林抗凝治療能降低卒中風(fēng)險及病死率；而對于合并ESRD 患者抗凝藥物治療是否安全有效并沒有統(tǒng)一的結(jié)論。腎功能損害越嚴(yán)重,所需的華法林劑量越低[31]。在房顫伴CKD 患者,無需透析的,給予華法林抗凝治療,可降低血栓相關(guān)疾病；對于血液透析患者,則需要更嚴(yán)格的監(jiān)測條件,且臨床獲益并不明確,因為這類患者出血風(fēng)險顯著可能會抵消抗凝帶來的益處。2019 年的AHA/ACC/HRS房顫指南推薦對于任何程度的CKD 患者,都可以應(yīng)用調(diào)整劑量(INR2～3)的華法林[32]。

3.2 非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥 在肌酐清除率≥30 m L/min的非瓣膜性房顫患者中,NOACs預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞的效果不亞于華法林,且顱內(nèi)出血及大出血風(fēng)險更低,對ESRD 患者的證據(jù)NOACs仍不充分[32]。2018年我國房顫指南[31]中提出對肌酐清除率＜30 m L/min的患者,應(yīng)禁用達(dá)比加群酯,慎用利伐沙班等藥物；對于肌酐清除率＜15 m L/min的患者,不論是否透析,均不推薦應(yīng)用NOACs。

對于房顫合并CKD 患者,應(yīng)根據(jù)卒中和出血風(fēng)險謹(jǐn)慎選擇是否抗凝治療,抗凝治療需要定期、充分地評估其卒中、出血以及并發(fā)癥風(fēng)險,加強(qiáng)腎功能和肝功能監(jiān)測,及時進(jìn)行藥物調(diào)整。

4 結(jié)論

CKD 可能通過多種途徑促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展,其可能的機(jī)制比較復(fù)雜,且各機(jī)制相互影響,共同促進(jìn)。對CKD 合并房顫患者的病理生理機(jī)制的探討有助于進(jìn)一步篩選房顫高危人群,通過其病理生理機(jī)制的研究,為CKD 合并房顫的患者提供更優(yōu)的治療策略。