Pd（II）/氧化劑催化的sp2雜化碳C-N鍵的形成

趙 軍，李金海

（貴州工程應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，貴州畢節(jié) 551700）

1 引言

不飽和碳?xì)浠衔镌诮饘俳j(luò)合物作用下發(fā)生的變化反應(yīng)，在有機(jī)金屬化學(xué)中占有十分重要的地位，尤其是當(dāng)絡(luò)合物作為催化劑的時(shí)候。過(guò)去20年，在用過(guò)渡金屬絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)選擇性的C-H鍵官能化方面，取得了相當(dāng)多的成果。合適的金屬能活化不飽和C-C鍵，使其容易發(fā)生加成反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)多數(shù)用鈀來(lái)催化。

在鈀催化的反應(yīng)中，常用的是Pd（II）/氧化劑催化體系。在這些過(guò)程中，Pd（II）在反應(yīng)中由于轉(zhuǎn)化成Pd（0）而減少。為了維持催化循環(huán)，必需加入氧化劑，如Cu（II）、苯醌（BQ）和O2等，以重新生成或維持Pd（II）。眾多的C-N鍵形成反應(yīng)都使用該催化體系完成。為了實(shí)現(xiàn)期望的反應(yīng)過(guò)程，需要改變配體、底物、溶劑、溫度和添加劑等反應(yīng)條件，而鈀催化劑都能適應(yīng)這些條件變化，因而其具有很好的通用性。大量不同的官能團(tuán)已經(jīng)被考察，通常能實(shí)現(xiàn)很好的立體或區(qū)域選擇性。

2 C-N鍵的形成

Pd（II）促進(jìn)氨基中的氮與C=C雙鍵的親核加成導(dǎo)致氧化胺化。底物與鈀配位活化，幫助克服鍵與氮原子上的孤電子對(duì)之間的排斥。烯烴與親電的Pd（II）配位，使得C=C雙鍵容易受到氮原子的親核進(jìn)攻。在整個(gè)過(guò)程中，關(guān)鍵的中間體是β-氨基烷基鈀絡(luò)合物，該絡(luò)合物消去β氫得到氧化胺化產(chǎn)物，也就是不飽和胺。最后一步產(chǎn)生Pd（0），如要維持催化循環(huán)，則必須再氧化成Pd（II）。

2.1 分子內(nèi)反應(yīng)

Hegedus等人創(chuàng)下了胺鈀化反應(yīng)領(lǐng)域的里程碑。他們最初使用化學(xué)計(jì)量的Pd（II），隨后發(fā)展到使用催化計(jì)量的Pd（II）。從烯丙基苯胺衍生物1開(kāi)始，使用催化計(jì)量的PdCl2（MeCN）2或者PdCl2，和化學(xué)計(jì)量的BQ作為氧化劑，得到產(chǎn)物吲哚類(lèi)化合物2（圖1）。［1］取代的程度決定了環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物的不同。當(dāng)R2不是H時(shí)，胺化更容易生成喹啉衍生物3。2-巴豆基苯胺在標(biāo)準(zhǔn)的條件下環(huán)化生成唯一的產(chǎn)物2-甲基喹啉。反之，在過(guò)量LiCl的條件下，2-乙基吲哚是唯一的產(chǎn)物。Harrington和Hegedus很快注意到，氨基化合物或磺胺類(lèi)化合物的缺電子氮在耦聯(lián)反應(yīng)中得到更好的結(jié)果。［2］

后來(lái)，Izumi等人利用相似的途徑分別用鄰乙烯基乙酰苯胺類(lèi)化合物和鄰乙烯基苯甲酰胺類(lèi)化合物制備了吲哚類(lèi)化合物和異喹啉酮類(lèi)化合物（圖2）。［3］在這些例子中，環(huán)化形式上就是胺化反應(yīng)。相同的方法論為Daphniphyllum生物堿的構(gòu)建提供了依據(jù)。［4］

圖1 吲哚類(lèi)化合物2

圖2 吲哚類(lèi)化合物和異喹啉酮類(lèi)化合物

類(lèi)似地，根據(jù)不同的反應(yīng)條件，利用N-磺化的鄰烯丙基苯胺類(lèi)化合物4，得到不同的環(huán)化產(chǎn)物5-7（圖3）。［5］利用NHC配體（如IMes、IPr或七元雜環(huán)）和Pd（II）絡(luò)合，能提高催化劑的穩(wěn)定性和產(chǎn)物收率。倘若使用羧酸催化劑如AcOH、PhCO2H，則反應(yīng)是在空氣而不是在氧氣中進(jìn)行。

圖3 不同的環(huán)化產(chǎn)物5-7

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)以Pd（OAc）2為催化劑、鄰菲羅啉為配體，在空氣中利用鄰烯丙基苯胺類(lèi)化合物8環(huán)化得到一系列2-甲基喹啉化合物9（圖4）。［6］

Scheme 5描述了由Pd（II）催化的磺化的N-烯丙基鄰氨基苯甲酰胺類(lèi)化合物10發(fā)生分子內(nèi)加成反應(yīng)，生成喹唑啉-4-酮類(lèi)化合物11和1,4-苯并二氮-5-酮類(lèi)化合物12（圖5）。［7］

圖4 2-甲基喹啉化合物9

圖5 喹唑啉-4-酮類(lèi)化合物11和1,4-苯并二氮-5-酮類(lèi)化合物12

鄰芳基乙酰苯胺類(lèi)化合物13通過(guò)C-H活化和C-N鍵形成結(jié)合得到咔唑類(lèi)化合物14（圖6）［8］。反應(yīng)路徑設(shè)想生成了一個(gè)六元的鈀環(huán)，然后通過(guò)還原消除得到產(chǎn)物和Pd（0）。Pd（0）由Cu(OAc)2再氧化成Pd（II），而還原的Cu又被O2再氧化成Cu（II）。

圖6 咔唑類(lèi)化合物14

2-（1-甲硅烷氧基乙烯基）-苯胺類(lèi)化合物15通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化得到3-甲硅烷氧基吲哚類(lèi)化合物16（圖7）。去除保護(hù)基團(tuán)，然后用鹵代烷跟羥基反應(yīng)得到3-烷氧基吲哚類(lèi)化合物。［9］同樣的方法應(yīng)用到由2-（1-羥基烯丙基）-3-氨基吡啶合成1H-吡咯［3,2-b］吡啶17（圖8）。［10］

圖7 3-甲硅烷氧基吲哚類(lèi)化合物16

圖8 1H-吡咯［3,2-b］吡啶17

1-烯丙基2-吲哚酰胺類(lèi)化合物18通過(guò)分子內(nèi)胺化得到高收率的吡嗪［1,2-a］吲哚衍生物19（圖9）。［11］反應(yīng)過(guò)程可能生成環(huán)化的鈀絡(luò)合物中間體，隨后發(fā)生雙鍵異構(gòu)化。

Larock等報(bào)道，脂肪族和環(huán)狀烯屬的N-甲苯磺胺類(lèi)化合物環(huán)化得到一個(gè)含烯丙基的氮雜環(huán)（圖10）。［12］反應(yīng)在DMSO和O2氛圍中進(jìn)行。Pd（OAc）2/O2/DMSO催化氧化體系的機(jī)理研究表明，分子氧將鈀再氧化是催化循環(huán)的決定步驟。Stall等通過(guò)加入吡啶或其他亞胺配體能提高氧化胺化反應(yīng)的催化效率［13］，Pd（OAc）2/吡啶（1:2）催化體系在各類(lèi)無(wú)極性和極性的溶劑中都能很好地工作。

圖9 吡嗪［1,2-a］吲哚衍生物19

圖10 含烯丙基的氮雜環(huán)

Liu等人考察了五個(gè)不同的催化體系對(duì)帶有氮親核基團(tuán)烯烴的Wacker類(lèi)型氧化環(huán)化反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，使用 Pd（OAc）2/DMSO、Pd（OAc）2/pyridine、Pd（O2CCF3）2/pyridine和 Pd（O2CCF3）2/（-）-sparteine催化體系，能使烯烴只進(jìn)行順式的胺鈀化。使用NHC催化體系進(jìn)行順式和反式的胺鈀化，如向該體系加入化學(xué)計(jì)量的布朗斯特堿（NaOAc,Na2CO3），則只觀察到順式的胺鈀化。［14］

氮雜環(huán)20和21是己-5-烯胺在wacker類(lèi)型條件下環(huán)化的產(chǎn)物，其它帶有一級(jí)或二級(jí)胺的烯烴得到相應(yīng)的環(huán)胺，而帶有三級(jí)胺的烯烴得到氨基酮22（圖11）。［15］

圖11 氨基酮22

由磺化的2-羥基-3-丁烯基胺類(lèi)化合物23也能得到吡咯衍生物（圖12）。［16］羥基基團(tuán)對(duì)反應(yīng)是必不可少的。用Pd（OAc）2代替PdCl2（MeCN）2時(shí)，不發(fā)生反應(yīng)。事實(shí)上，氯離子在環(huán)化反應(yīng)中扮演了一個(gè)極為重要的角色。PdCl2先在C3-C4加成，然后氯被氮親核取代。

圖12 吡咯衍生物

鏈二烯烴酸的氨基化合物發(fā)生1,4加成形成兩個(gè)C-N鍵。通過(guò)改變不飽和共軛雙鍵和氨基基團(tuán)之間的碳鏈長(zhǎng)度，得到吡咯里西啶24或吲哚里西啶25骨架（圖13）。［17］

咪唑啉衍生物27可由縮醛胺類(lèi)化合物26環(huán)化得到，而26由N-Boc保護(hù)的烯丙基胺、甲醛和一個(gè)氮源制備（圖14）。［18］標(biāo)準(zhǔn)的氧化環(huán)化反應(yīng)條件使底物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的咪唑啉類(lèi)化合物，而后者則可能轉(zhuǎn)化為二胺化合物。

圖13 吡咯里西啶24或吲哚里西啶25骨架

圖14 咪唑啉衍生物27

鄰?fù)榛〈牧u胺化合物在Pd催化下環(huán)化生成異惡唑烷類(lèi)化合物（圖15）。［19］氮上的拉電子基團(tuán)對(duì)反應(yīng)是必不可少的。

異惡唑烷-5-螺環(huán)丙烷28在還原劑作用下打開(kāi)異惡唑烷環(huán)生成-氨基環(huán)丙醇，隨后發(fā)生鈀（II）催化的多米諾開(kāi)環(huán)/環(huán)化/氧化反應(yīng)（圖16）［20］，重排成二氫吡啶酮29或三氫吡啶酮30。

圖15 異惡唑烷類(lèi)化合物

圖16 二氫吡啶酮29或三氫吡啶酮

2.2 分子間反應(yīng)

Bozell和Hegedus所描述的分子內(nèi)胺化反應(yīng)被延伸到取代苯胺化合物31和缺電子烯烴的分子間反應(yīng)，得到β-苯氨基-α,β-不飽和烯酮、酯和腈（圖17）。［21］取代基團(tuán)對(duì)共軛烯酮和鈀的反應(yīng)影響是十分明顯的，因?yàn)槿绻┩铅粱颚挛蝗〈?，鈀插入反應(yīng)是不會(huì)進(jìn)行的。

圖17 β-苯氨基-α,β-不飽和烯酮、酯和腈

Lee等人改進(jìn)了由一級(jí)胺和共軛烯烴反應(yīng)制備烯胺的方法（圖18）。［22］至于容易形成Z-烯胺，大概是因?yàn)榘被馁|(zhì)子和碳基氧形成分子內(nèi)氫鍵的緣故。

圖18 制備烯胺的方法

用PdCl2（MeCN）2/CuCl/O2催化體系將胺酯加到烯烴（如甲基丙烯酸酯）上得到烯烴的氨基甲酸酯32（圖19）。［23］在Pd（acac）2/磷配體/路易斯酸的催化體系下，用共軛二烯（如異戊二烯）和2,3-二甲基丁二烯反應(yīng)能得到更好的結(jié)果。

N-磺?；?2-氨基二苯化合物33用Pd（OAc）2和Cu（OAc）2作催化劑，在空氣氛圍下，和缺電子烯烴發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)，形成菲啶衍生物34（圖20）。［24］

圖19 烯烴的氨基甲酸酯32

圖20 菲啶衍生物34

根據(jù)Hosokawa等人的工作，缺電子烯烴和作為親核試劑的環(huán)狀氨基甲酸酯或內(nèi)酰胺胺化得到相應(yīng)的N-取代的化合物35。反應(yīng)用PdCl2（MeCN）2/CuCl體系在1atm的O2中進(jìn)行（圖21）。［25］氨基甲酸酯比內(nèi)酰胺具有更高反應(yīng)活性。

圖21 N-取代的化合物35

Timokhin等人實(shí)現(xiàn)了用PdCl2（MeCN）2/CuCl2作催化劑、1atm的O2下，利用唑烷酮直接胺化得到對(duì)位取代的苯乙烯類(lèi)化合物（圖22）。［26］伴隨加入的TEA確保完全的區(qū)域選擇性，生成唯一的馬氏構(gòu)型產(chǎn)物36。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該區(qū)域選擇性是源于布朗斯特堿的影響。事實(shí)上，先前用到的質(zhì)子化的唑烷酮甚至在沒(méi)有外加堿的條件下也能形成馬氏構(gòu)型的產(chǎn)物。

乙烯醚和氮親核試劑如氨基化合物、氨基甲酸酯和磺胺化合物能發(fā)生交叉耦合反應(yīng)，得到烯胺衍生物37（圖23）。［27］用不同的催化劑實(shí)驗(yàn)得出，在空氣氛圍下，用Pd（OCOCF3）2和DPP能收到最佳的效果。但一級(jí)胺和二級(jí)胺這樣的氮親核試劑甚至在最佳條件下都不反應(yīng)。

圖22 對(duì)位取代的苯乙烯類(lèi)化合物

圖23 烯胺衍生物37

這種反應(yīng)也應(yīng)用到?jīng)]活化的烯烴上。苯鄰二甲酰亞胺和環(huán)狀烯烴（環(huán)辛烯、環(huán)戊烯）或脂肪族烯烴（1-己烯、1-辛烯）反應(yīng)時(shí)，由于雙鍵發(fā)生順式的胺鈀化，得到含氮化合物38（圖24）。［28］經(jīng)過(guò)考察不同的催化劑后，最佳的條件是氧氣氛圍下，苯甲腈為溶劑的Pd（OAc）2催化體系。該發(fā)現(xiàn)的價(jià)值體現(xiàn)在無(wú)助催化劑的氧化上。非酸性的NH基團(tuán)，包括馬啉、哌啶和苯胺，在相同的條件下是沒(méi)有反應(yīng)活性的。

共軛二烯的二胺化反應(yīng)實(shí)例是關(guān)于二烯和N,N-二烷基尿素的。N,N-二烷基尿素和異戊二烯在BQ或分子氧的存在下，得到同分異構(gòu)體產(chǎn)物39和40的混合物（圖25）［29］。和其它的1,3二烯反應(yīng)，胺化具有更高的區(qū)域選擇性，得到產(chǎn)物41（圖26）。BQ作為再氧化劑被證實(shí)遠(yuǎn)比O2高效，它避免了不必要的副反應(yīng)。

圖24 含氮化合物38

圖25 同分異構(gòu)體產(chǎn)物39和40的混合物

圖26 產(chǎn)物41

3 結(jié)論

本文論證了鈀（II）催化過(guò)程是烯烴和芳烴官能化的有效方法，形成C-N鍵，并應(yīng)用到日益增多的多官能化合物的合成上。在這類(lèi)型的反應(yīng)中，烯烴的芳構(gòu)化或雜環(huán)芳構(gòu)化、烷基化和胺化，是最常用的。這些反應(yīng)在相關(guān)的溫和條件下進(jìn)行，并適應(yīng)多種類(lèi)型的官能團(tuán)，其優(yōu)點(diǎn)是使用了易處理的鈀。鈀比較穩(wěn)定，而且有的反應(yīng)在空氣中都能進(jìn)行。另一個(gè)值得重視的方面就是溶劑能夠不同程度地適應(yīng)并穩(wěn)定鈀催化劑，因而能控制反應(yīng)的速度。

本文也論證了在Pd催化反應(yīng)中，催化劑的角色是至關(guān)重要的。不同催化劑對(duì)反應(yīng)過(guò)程和產(chǎn)物收率有極大的影響。例如，醋酸鈀和氯化鈀的反應(yīng)活性是十分不同的。選擇催化劑和溶劑對(duì)反應(yīng)至關(guān)重要。Pd（II）氧化催化反應(yīng)的另一個(gè)關(guān)鍵是氧化劑。大部分以鈀為催化劑的氧化反應(yīng)除了分子氧以外，仍然需要一個(gè)最終的氧化劑，而這些限制因素仍未能完全明白。

Pd（II）催化的烯烴官能化有很好的區(qū)域和立體選擇性，這對(duì)實(shí)際的有機(jī)合成是十分重要的。不過(guò)，在利用新的手性配體來(lái)提高不對(duì)稱(chēng)催化方面，仍有一些挑戰(zhàn)。最后，鈀催化反應(yīng)最低程度地產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此屬于環(huán)境友好的化學(xué)過(guò)程。