肺臟受累的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎患者90 例臨床特征及預(yù)后影響因素分析

宗秋 余慕清 彭莉 王宜 許淑云 趙建平 周敏

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是以中小血管壞死性炎癥反應(yīng)為特征且血清ANCA 陽(yáng)性的一類系統(tǒng)性血管炎性疾病，包括顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)、嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)，其靶抗原為髓過(guò)氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)[1-3]。 AAV 為一種罕見(jiàn)疾病，存在地區(qū)和人種差異，歐洲和北美地區(qū)每百萬(wàn)人中有20 人患病，白種人較黑種人的患病率高，我國(guó)2015 年AAV 患病率為0.27‰；GPA 更常見(jiàn)于北歐人群，MPA更常見(jiàn)于南歐和亞洲人群，國(guó)內(nèi)則以MPA 多見(jiàn)[1-4]。AAV 可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，由于肺臟毛細(xì)血管豐富，使其成為最常累及的臟器之一[5]。 肺臟受累時(shí)臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常被誤診為肺炎、肺結(jié)核等其他疾病，延誤治療。 多項(xiàng)研究報(bào)道，AAV 累及肺臟時(shí)可危及生命，預(yù)后較差[6-7]。 本研究通過(guò)回顧性分析90 例肺臟受累的AAV 患者的臨床特征，探討其預(yù)后相關(guān)影響因素，旨在提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)，改善患者預(yù)后。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2013 年9 月 ～2018 年9 月于我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科確診的AAV 患者90 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012 年美國(guó)查珀希爾共識(shí)會(huì)議(CHCC)關(guān)于AAV 的命名及分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)初診患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性血管炎(藥物、腫瘤、感染)；(2)合并其他自身免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 依據(jù)預(yù)后將患者分為存活組63 例和死亡組27 例。

2.方法

(1)臨床資料收集：采用回顧性研究的方法，隨訪截止日期為2019 年9 月30 日，數(shù)據(jù)來(lái)自住院電子病歷、門診隨診及電話隨訪。 收集患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[包括WBC 計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、PLT計(jì)數(shù)、血清白蛋白、血尿素氮、血肌酐、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、IgG、超敏 C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、降鈣素原(PCT)]、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案及預(yù)后等。 相關(guān)定義：(1)肺臟受累：有呼吸道臨床癥狀及影像學(xué)證據(jù)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后好轉(zhuǎn)，并排除其他肺部疾病(如肺炎、肺結(jié)核等)；(2)肺出血：存在咳嗽、咯血、Hb 進(jìn)行性下降情況，影像學(xué)檢查提示新近出現(xiàn)的肺部浸潤(rùn)影；(3)腎臟受累：尿紅細(xì)胞≥10 個(gè)/高倍視野或24 h 尿蛋白定量 ＞1 g 或血肌酐 ＞110 μmol/L。

(2)ANCA 檢測(cè)：采用免疫熒光法區(qū)分所有患者的胞漿型ANCA(p-ANCA)和核周型ANCA(c-ANCA)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)特異性靶抗原MPO 和 PR3。

(3)肺部影像學(xué)檢查：所有患者均行高分辨率CT(HRCT)檢查，由2 名影像科醫(yī)師共同對(duì)全部CT 檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性閱片，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括病灶部位、主要病變形態(tài)(斑片影、結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、蜂窩影)。 將磨玻璃影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格樣、蜂窩樣改變歸為間質(zhì)性病變。

(4)治療方案：統(tǒng)計(jì)患者的治療方案，分為誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期治療，誘導(dǎo)緩解期治療方案包括單用糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，重癥病例給予甲潑尼龍沖擊、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白等治療；維持期治療方案包括小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)、嗎替麥考酚酯(MMF)、雷公藤多甙等。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，建立Cox回歸模型對(duì)預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征：90 例患者中，男53 例(58.9%)，女 37 例(41.1%)，男女比例為 1.4∶1，年齡21 ～86 歲，平均年齡(63.2 ± 12.6)歲，發(fā)病至入院的中位時(shí)間為1.2(0.6，6.0)個(gè)月。 全身癥狀表現(xiàn)為乏力 67 例(74.4%)，納差 56 例(62.2%)，體重下降 52 例(57.8%)，發(fā)熱 48 例(53.3%)，肌痛 39 例(43.3%)。 肺部癥狀表現(xiàn)為咳嗽61 例(67.8%)，咯血30 例(33.3%)，咳痰25 例(27.8%)，呼吸困難 16 例(17.8%)，胸悶16 例(17.8%)。 肺臟受累表現(xiàn)分為肺間質(zhì)性病變52 例(57.8%)、肺出血 22 例(24.4%)、肺結(jié)節(jié)病變 11 例(12.2%)及其他 18 例(20.0%)。 腎臟受累患者 61 例(67.8%)。 除肺臟、腎臟外的其他器官、系統(tǒng)(包括眼、耳鼻喉、消化、神經(jīng)等)受累患者26 例(28.9%)。

2.兩組患者的一般資料比較：死亡組患者發(fā)病年齡明顯高于存活組(P＜0.05)，而兩組患者性別、吸煙史、高血壓病史、肺臟受累表現(xiàn)、腎臟損害、其他器官受累情況及發(fā)病至入院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 見(jiàn)表 1。

3.兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較：90 例患者中以 MPO-ANCA 陽(yáng)性多見(jiàn)(77 例，85. 6%)；85 例患者(94.4%)行 ESR 檢測(cè)，其中 70 例(82.4%)ESR 水平升高；48 例患者(53.3%)行 PCT 檢測(cè)，其中 13 例(27.1%)PCT 水平升高。 死亡組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清白蛋白水平均低于存活組(P＜0.05)，而兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

4. 肺部影像學(xué)表現(xiàn)：90 例患者中，病變主要位于雙側(cè)(80 例，88.9%)，好發(fā)于中下葉(48 例，53.3%)，表現(xiàn)為多發(fā)斑片影50 例(55.6%)，磨玻璃影15 例(16.7%)，小葉間隔增厚10 例(11.1%)，網(wǎng)格樣改變27 例(30.0%)，蜂窩樣改變 5 例(5.6%)，結(jié)節(jié)影 11 例(12.2%)，支氣管擴(kuò)張 14 例(15.6%)，胸膜增厚 28 例(31.1%)，胸腔積液 17 例(18.9%)。

4.肺功能及血?dú)夥治鼋Y(jié)果：90 例患者中有32 例(35.6%)行肺功能檢查，其中4 例(12.5%)存在限制性通氣功能障礙，18例(56.3%)存在彌散功能障礙。 60 例(66.7%)患者行動(dòng)脈血?dú)夥治?，其?0 例(66.7%)出現(xiàn)低氧血癥，10 例(16.7%)出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭。

5.治療情況：結(jié)果顯示，90 例患者藥物治療中位時(shí)間為17.4(5.0，26.9)個(gè)月，存活組患者的治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于死亡組(P＜0.001)。 本研究只統(tǒng)計(jì)了誘導(dǎo)緩解期治療方案，其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療53 例(58.9%)，單用糖皮質(zhì)激素37 例(41.1%)，靜脈注射免疫球蛋白18 例(20.0%)，血漿置換6 例(6.7%)。 死亡組單用糖皮質(zhì)激素患者比例明顯高于存活組，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX 患者比例明顯低于存活組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者的一般資料比較[例，(%)]

表2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較()

表2 兩組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較()

注：a：死亡組和存活組檢測(cè)ESR 的患者分別為25 例、60 例；b：死亡組和存活組檢測(cè)PCT 的患者分別為16 例、32 例

組別 例數(shù) Hb(g/L)WBC 計(jì)數(shù)( ×109/L)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)( ×109/L)PLT 計(jì)數(shù)( ×109/L)白蛋白(g/L)血尿素氮[mmol/L，M(P25，P75)]血肌酐[μmol/L，M(P25，P75)]eGFR[ml·min-1·(1.73 m2) -1]死亡組 27 88.7 ± 25.3 9.81 ± 3.96 0.85 ± 0.44 242.3 ± 104.9 29.7 ± 4.9 13.7(5.4，21.4) 137(89，404) 47.1 ± 38.6存活組 63 96.2 ± 24.9 8.76 ± 3.67 1.21 ± 0.62 271.0 ± 117.9 33.7 ± 5.7 7.0(4.9，12.7) 100(72，320) 58.3 ± 37.9 χ2/t/z 值 1.317 -1.217 3.151 1.094 3.202 1.765 1.360 1.279 P 值 0.191 0.227 0.002 0.277 0.002 0.078 0.174 0.204組別 例數(shù) 補(bǔ)體C3(g/L)補(bǔ)體C4(g/L)IgG(g/L)hs-CRP(mg/L)ESR ＞30 mm/h[例，(%)]a PCT ＞ 0.5 μg/L[例，(%)]b MPO-ANCA 陽(yáng)性[例，(%)]PR3-ANCA 陽(yáng)性[例，(%)]死亡組 27 0.97 ±0.26 0.25 ±0.07 13.7 ±3.8 95.7 ±60.5 22(88.0) 6(37.5) 24(88.9) 6(22.2)存活組 63 1.00 ±0.24 0.26 ±0.10 13.8 ±5.2 74.3 ±65.6 48(80.0) 7(21.9) 53(84.1) 8(12.7)χ2/t/z 值 0.383 0.416 0.072 -1.275 0.324 0.646 0.069 0.681 P 值 0.703 0.679 0.943 0.207 0.569 0.421 0.794 0.409

表3 兩組患者治療情況比較[例，(%)]

6.死亡原因分析：90 例患者的中位隨訪時(shí)間為17.4(5.0，36.2)個(gè)月，其中27 例(30.0%)患者死亡，1 年和5 年生存率分別為89.9%、68.1%。 27 例死亡患者中死于重癥感染9 例(33. 3%)、心力衰竭3 例(11.1%)、呼吸衰竭 6 例(22.2%)、大咯血 1 例(3.7%)、腎臟衰竭2 例(7.4%)、原因不詳6 例(22.2%)，其中重癥感染部位主要為肺臟。

7.影響肺臟受累的AAV 患者生存預(yù)后的因素分析：納入存活組和死亡組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及血肌酐水平進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果顯示，年齡≥65 歲、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.1 ×109/L、血清白蛋白＜30 g/L、血肌酐≥500 μmol/L 患者的生存率較低，誘導(dǎo)緩解期接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療患者的生存率較單用糖皮質(zhì)激素患者高(P＜0.05)，但使用不同種類免疫抑制劑患者的生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 將Kaplan-Meier生存分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及性別納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示發(fā)病時(shí)年齡≥65 歲、血肌酐≥500 μmol/L及誘導(dǎo)緩解期單用糖皮質(zhì)激素為影響肺臟受累的AAV患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。 見(jiàn)表4。

表4 影響肺臟受累的AAV 患者預(yù)后的多因素Cox 回歸分析

討 論

本研究結(jié)果顯示，AAV 患者的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，全身癥狀以發(fā)熱、納差、乏力、體重下降常見(jiàn)，肺部癥狀主要為咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難，合并不同程度的腎臟損害，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[1，8-9]。 AAV 累及肺臟的表現(xiàn)形式多樣[10]，本研究中以肺間質(zhì)性病變最多見(jiàn)(57.8%)，肺出血次之(24.4%)，肺結(jié)節(jié)病變較少見(jiàn)(12.2%)，與 Hirayama 等[6]的研究結(jié)果一致。 因患者有相似的治療方案，本研究未將AAV 進(jìn)一步分為GPA、MPA 及EGPA，而是根據(jù)靶抗原分為MPO-ANCA陽(yáng)性和PR3-ANCA 陽(yáng)性。 本研究中肺臟受累的AAV患者的靶抗原以MPO 陽(yáng)性多見(jiàn)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。 生存分析結(jié)果顯示，肺臟受累的AAV 患者的5 年生存率為68.1%，低于無(wú)肺臟受累的AAV 患者[6]。因此，識(shí)別影響AAV 肺臟受累患者生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素并盡早干預(yù)具有重要意義。

目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均報(bào)道AAV 患者年齡、基礎(chǔ)腎功能與其預(yù)后有關(guān)，但對(duì)于年齡的具體范圍和腎功能的損傷程度，各研究結(jié)果有所差異[12-13]。 本研究中，發(fā)病時(shí)年齡≥65 歲、血肌酐≥500 μmol/L 為影響肺臟受累的AAV 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 AAV 患者發(fā)病年齡多為65 ～74 歲[2]，本研究中年齡≥65 歲的患者有47 例(52.2%)，死亡患者中年齡≥65 歲者有18 例(66.7%)。 老年人在AAV 患病前多已存在不同程度的肺部基礎(chǔ)疾病，免疫系統(tǒng)亦隨著年齡的增長(zhǎng)而老化，基礎(chǔ)狀態(tài)更差，使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑后出現(xiàn)并發(fā)癥的機(jī)率更高。 Rhee 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)AAV 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病時(shí)血肌酐水平有關(guān)。 國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)血肌酐＞459 μmol/L的 AAV 患者生存率較低[15]。 Pu 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐 ＞400 μmol/L 時(shí) AAV 患者預(yù)后較差，而本研究中血肌酐≥500 μmol/L 的患者生存率較低，閾值較既往研究高，可能是各項(xiàng)研究的樣本量不同所致。 提示我們?cè)谂R床中不能忽視患者的血肌酐水平，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)隨訪，適時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)，必要時(shí)進(jìn)行臨時(shí)或長(zhǎng)期維持性血液透析。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)緩解期糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可改善AAV 患者預(yù)后。 既往研究中未經(jīng)治療的AAV 患者1 年死亡率高達(dá)80%[2]，1950 年后糖皮質(zhì)激素的使用將AAV 患者的5 年生存率提高至48%，1960 年后糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX 用于AAV 誘導(dǎo)緩解期治療將患者的5 年生存率提高至80% 以上[17-18]。 目前，AAV 的標(biāo)準(zhǔn)治療包括誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期治療，而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為最常用的誘導(dǎo)期治療方式，其中CTX 為最常用的免疫抑制劑。 本研究中，50%患者使用CTX 治療，且存活組使用CTX 比例患者明顯高于死亡組。 由于CTX 存在感染、骨髓抑制等不良反應(yīng)[2]，目前臨床研究嘗試使用毒性較小的免疫抑制劑作為CTX 的替代藥物。 國(guó)外一項(xiàng)包括140 例患者的多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果指出MMF 在誘導(dǎo)緩解期的治療效果不亞于CTX，且有可能替代CTX 用于誘導(dǎo)期治療，但與CTX 比較，MMF 的復(fù)發(fā)率較高[19]。 本研究中誘導(dǎo)緩解期使用不同種類免疫抑制劑對(duì)患者的生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因?yàn)楸狙芯繉儆诨仡櫺匝芯?，藥物治療效果還受患者年齡和基礎(chǔ)疾病等其他因素的影響。 另一方面，目前也有文獻(xiàn)指出利妥昔單抗(RTX)與CTX 誘導(dǎo)緩解期治療的緩解率及不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18，20]。 因此，對(duì)于 AAV 肺臟受累患者免疫抑制劑種類的選擇及優(yōu)勢(shì)差異還需進(jìn)一步探討，具體治療方案需結(jié)合患者的具體情況選擇。

Yates 等[21]的研究指出，大部分 AAV 患者在3 ～6 個(gè)月的誘導(dǎo)緩解期治療后病情可獲得緩解，為預(yù)防復(fù)發(fā)，仍需進(jìn)行維持緩解治療，最佳時(shí)長(zhǎng)為24 個(gè)月。 本研究中，存活組和死亡組患者發(fā)病至入院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但存活組患者的治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于死亡組，提示足療程的正規(guī)治療可能改善AAV 患者的生存預(yù)后。

本研究中，低白蛋白血癥(白蛋白＜30g/L)及淋巴細(xì)胞數(shù)降低( ＜1.1 ×109/L)的患者預(yù)后較差，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[15-16]。 Xu 等[22]研究指出 AAV患者血清白蛋白降低與大量蛋白尿無(wú)關(guān)，而是因?yàn)榘椎鞍卓勺璧KANCA 與其靶抗原結(jié)合，血清白蛋白水平越低，其CRP 水平越高，表明白蛋白降低為疾病活動(dòng)所致。 低蛋白血癥時(shí)患者營(yíng)養(yǎng)狀況明顯惡化，機(jī)體免疫力低下，容易合并感染。 而淋巴細(xì)胞減少時(shí)感染發(fā)生的機(jī)會(huì)也會(huì)增加。 因此，在臨床中我們應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)AAV 患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和白蛋白水平，及時(shí)補(bǔ)充白蛋白及預(yù)防性使用抗生素。

此外，本研究結(jié)果顯示，死亡組肺間質(zhì)病變及肺出血患者比例均高于存活組，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但目前多項(xiàng)研究認(rèn)為間質(zhì)性肺疾病及肺出血影響AAV患者的預(yù)后[6-7]，未來(lái)還需進(jìn)一步探討上述兩項(xiàng)因素與肺臟受累的AAV 患者預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，對(duì)于有發(fā)熱、乏力、咳嗽、咯血、呼吸困難癥狀、HRCT 表現(xiàn)為雙肺病變特別是間質(zhì)性病變、伴腎臟損害的患者，應(yīng)警惕AAV 累及肺臟的可能。 發(fā)病時(shí)患者年齡≥65 歲、血肌酐≥500 μmol/L 及誘導(dǎo)緩解期單用糖皮質(zhì)激素均是肺臟受累的AAV 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 在臨床中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肺臟受累的AAV 患者的血肌酐水平，綜合患者具體情況，選擇標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行規(guī)范治療，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。