不同劑量利多卡因靜脈滴注治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效和安全性及對(duì)鎮(zhèn)痛藥用量的影響Δ

王珊珊，劉 勇，曾 昕

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛康復(fù)科，重慶 400037； 2.重慶市藥品技術(shù)審評(píng)認(rèn)證中心，重慶 400037)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)定義為帶狀皰疹痊愈后持續(xù)1個(gè)月以上的疼痛，據(jù)研究結(jié)果顯示，約有5%～30%的帶狀皰疹患者會(huì)發(fā)生PHN[1]。而帶狀皰疹的發(fā)病率極高，患病人口基數(shù)較大，意味著將有相當(dāng)數(shù)量的人群存在PHN。PHN不僅為神經(jīng)病理性疼痛，而且還與抑郁、失眠等心理疾病相關(guān)[2]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外用利多卡因患者常出現(xiàn)耐藥性且鎮(zhèn)痛效果欠佳，而靜脈應(yīng)用利多卡因治療PHN在我國(guó)尚未廣泛開(kāi)展，其療效及安全性研究仍較少。因此,本研究選擇PHN患者進(jìn)行對(duì)照研究，觀察不同劑量利多卡因治療PHN的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年1月至2019年6月陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院疼痛科確診收治的PHN患者為研究對(duì)象，共180例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且單側(cè)神經(jīng)受累；(2)年齡18～80歲；(3)病程1～6個(gè)月；(4)簽署知情同意書(shū)；(5)能夠配合治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在任何藥物禁忌證或?qū)ο嚓P(guān)藥物過(guò)敏者；(2)合并嚴(yán)重心血管、腎、肺及造血系統(tǒng)等疾病者；(3)任何原因不能完成治療及觀察者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組、利多卡因A組和利多卡因B組，每組60例。兩組患者一般資料相似，研究具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

本研究設(shè)計(jì)已由醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核，并與患者或患者家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有患者均完善各項(xiàng)臨床常規(guī)檢查，按照《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專家共識(shí)(2016)》[3]給予藥物治療，治療方案均由經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師及主治醫(yī)師制定實(shí)施。(1)常規(guī)組患者給予：膦甲酸鈉氯化鈉注射液(規(guī)格：250 ml∶3.0 g)3 g，靜脈滴注，1日1次，共7 d。加巴噴丁膠囊(規(guī)格：0.1 g)300 mg，于第1晚口服；600 mg，分2次于第2日中午、晚間口服；900 mg，分3次于第3日早晨、中午、晚間口服，之后維持此劑量方式繼續(xù)用藥，共2個(gè)月。甲鈷胺片(規(guī)格：0.5 mg)0.5 mg，口服，1日3次，共14 d。阿普唑侖片(規(guī)格：0.4 mg)0.4 mg，口服，睡前1次，共7 d。(2)利多卡因A組患者在常規(guī)組的基礎(chǔ)上給予0.1%鹽酸利多卡因(規(guī)格：10 ml∶0.2 g)100 ml，靜脈滴注，1日1次，采用輸液泵控制滴速2.5 mg/(kg·h)。(3)利多卡因B組患者在常規(guī)組的基礎(chǔ)上給予0.1%鹽酸利多卡因200 ml，靜脈滴注，1日1次，采用輸液泵控制滴速2.5 mg/(kg·h)。(4)若患者在上述治療基礎(chǔ)上仍出現(xiàn)疼痛，根據(jù)疼痛程度可給予氨酚羥考酮片(規(guī)格：鹽酸羥考酮5 mg和對(duì)乙酰氨基酚325 mg)2.5～5 mg，口服，必要時(shí)；鹽酸曲馬多注射液(規(guī)格：2 ml∶100 mg)50～100 mg，肌內(nèi)注射，必要時(shí)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者入院時(shí)(D0)、治療第1日(D1)、治療第3日(D3)及治療第7日(D7)的疼痛、睡眠、鎮(zhèn)痛藥使用及不良反應(yīng)發(fā)生情況。以視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)評(píng)估疼痛程度，將評(píng)分尺交由患者進(jìn)行評(píng)估，范圍為0～10分，0分代表無(wú)痛，10分代表疼痛程度最劇烈[4]。睡眠質(zhì)量評(píng)分(quality of sleep，QS)可參照疼痛VAS評(píng)分法, 從0～10分進(jìn)行評(píng)分, 0分為不影響睡眠, 10分為因疼痛無(wú)法入睡, 分?jǐn)?shù)越高睡眠質(zhì)量越差[5]。采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)對(duì)患者負(fù)性情緒進(jìn)行評(píng)價(jià)，HAMA共14個(gè)條目，0～4分分別表示“無(wú)焦慮”至“重度焦慮”，各條目得分相加為總分，總分0～56分，≥29分為嚴(yán)重焦慮，21～28分為明顯焦慮，20～14分為存在焦慮，<14分為不存在焦慮；HAMD共24個(gè)條目，0～4分分別表示“無(wú)抑郁”至“重度抑郁”，各條目得分相加為總分，總分0～76分，>20分表示存在抑郁，≤20分表示無(wú)抑郁。不良反應(yīng)包括頭暈頭痛、惡心嘔吐、嗜睡乏力及心律失常等。上述評(píng)分均由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后疼痛與睡眠情況比較

三組患者治療前VAS評(píng)分、QS評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；利多卡因A組、利多卡因B組患者在D1、D3及D7的VAS評(píng)分、QS評(píng)分明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且利多卡因B組患者D7的VAS評(píng)分和D1、D3及D7的QS評(píng)分明顯低于利多卡因A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療前后疼痛與睡眠情況比較分)Tab 2 Comparison of pain and sleep status among three groups before and after treatment scores)

2.2 三組患者治療前后焦慮、抑郁情況比較

三組患者治療前HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；利多卡因A組、利多卡因B組患者在D1、D3及D7的HAMA評(píng)分及D3、D7的HAMD評(píng)分明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且利多卡因B組患者D7的HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分明顯低于利多卡因A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療前后焦慮、抑郁情況比較分)Tab 3 Comparison of anxiety and depression among three groups before and after treatment scores)

2.3 三組患者治療前后鎮(zhèn)痛藥用量比較

三組患者在D1的氨酚羥考酮、曲馬多用量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；利多卡因A組、利多卡因B組患者在D3、D7的氨酚羥考酮用量和D7的曲馬多用量明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；利多卡因B組患者D3的曲馬多用量明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；利多卡因B組患者D3、D7的氨酚羥考酮及D7的曲馬多用量明顯低于利多卡因A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療前后鎮(zhèn)痛藥用量比較Tab 4 Comparison of painkillers among three groups before and after treatment mg)

2.4 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組患者均未因嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法完成治療，三組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 討論

帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒感染所致，常發(fā)生于50歲以上人群，表現(xiàn)為身體單側(cè)的成簇水皰，并伴有明顯疼痛[6]。而PHN是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥，臨床癥狀常表現(xiàn)為陣發(fā)性刺痛或持續(xù)性燒灼痛，可局限于皰疹部位，也可累及全身，給患者帶來(lái)痛苦及生活不便[7]。目前，針對(duì)PHN的治療尚無(wú)特效藥，多以緩解疼痛、改善情緒等對(duì)癥治療為主，且療效因人而異，個(gè)體差異較大。本研究中采用的磷甲酸鈉為抗病毒藥[8]，加巴噴丁為中樞性鎮(zhèn)痛藥[9]，甲鈷胺為營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥，阿普唑侖為鎮(zhèn)靜助眠藥，口服氨酚羥考酮及肌內(nèi)注射曲馬多，均為治療規(guī)范推薦用藥。利多卡因?yàn)榫植柯樽硭?，其作用機(jī)制是抑制電壓依賴鈉通道，降低傳入神經(jīng)疼痛感受器產(chǎn)生的異常沖動(dòng)，因此產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。臨床應(yīng)用中利多卡因有多種劑型，包括乳劑、貼膜和注射劑等，由于局部用藥可誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、效果局限，臨床無(wú)法取得顯著鎮(zhèn)痛療效。因此，探討利多卡因給藥方式、有效劑量對(duì)臨床療效及安全性的影響為本研究的目的。

帶狀皰疹病毒在人體感染后可長(zhǎng)期潛伏在脊神經(jīng)后根，當(dāng)機(jī)體免疫功能降低時(shí)，病毒發(fā)生復(fù)制繁殖，沿神經(jīng)纖維遷移至皮膚，感染的皮膚及相應(yīng)神經(jīng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)皮膚皰疹和神經(jīng)痛[10]。而PHN的發(fā)生可能與機(jī)體外周神經(jīng)敏感性增強(qiáng)、中樞敏感性增強(qiáng)及炎癥反應(yīng)有關(guān)[11]。本研究對(duì)比是否應(yīng)用利多卡因靜脈滴注及采用不同利多卡因用量患者的疼痛和睡眠情況，結(jié)果顯示，應(yīng)用利多卡因的患者在接受治療后疼痛得到有效緩解且睡眠質(zhì)量改善，且200 ml/d的利多卡因用量對(duì)于疼痛的緩解及睡眠質(zhì)量的提高更加有效。由于PHN發(fā)生時(shí)外周敏感性增強(qiáng)，外周感覺(jué)神經(jīng)元發(fā)生病理改變，外周感受器功能發(fā)生異常，產(chǎn)生神經(jīng)痛[12]；而周圍正常組織神經(jīng)元亦有受累，利多卡因靜脈滴注可對(duì)周圍感覺(jué)神經(jīng)產(chǎn)生的異常神經(jīng)沖動(dòng)產(chǎn)生抑制，減輕患者的疼痛感覺(jué)[13]。此外，發(fā)生PHN時(shí)脊髓抑制性神經(jīng)元的功能降低[14]，疼痛信號(hào)隨之被傳遞至外周，利多卡因靜脈給藥后可隨血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以對(duì)異常增大的疼痛信號(hào)的產(chǎn)生及傳遞產(chǎn)生抑制，降低外周敏感性，減輕患者疼痛癥狀[15]。有效緩解疼痛即可改善患者的睡眠質(zhì)量，同時(shí)提示應(yīng)用利多卡因緩解疼痛維持時(shí)間較長(zhǎng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注利多卡因的患者鎮(zhèn)痛藥使用減少、對(duì)強(qiáng)阿片類藥物的需求降低，提示利多卡因治療神經(jīng)痛的療效顯著。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)PHN患者進(jìn)行了2個(gè)月的觀察隨訪，發(fā)現(xiàn)通過(guò)靜脈滴注利多卡因治療神經(jīng)痛可以迅速緩解疼痛，取得滿意效果[16]。

PHN的治療不僅需控制臨床疼痛癥狀，還需改善患者的生活質(zhì)量。由于PHN為慢性疼痛，治療時(shí)間漫長(zhǎng)、效果不明顯，常引起患者產(chǎn)生不良情緒，引發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)[17]。因此，盡早有效地控制疼痛發(fā)作、緩解伴隨的睡眠和情緒障礙同樣為臨床工作的重點(diǎn)。研究結(jié)果認(rèn)為，疼痛是患者產(chǎn)生焦慮及抑郁情緒的主要因素，而焦慮抑郁又會(huì)增加患者對(duì)疼痛的敏感性，產(chǎn)生惡性循環(huán)[18]。通過(guò)靜脈滴注利多卡因發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，對(duì)焦慮有治療作用[19]；協(xié)同阿普唑侖等鎮(zhèn)靜藥，打破惡性循環(huán)，可以進(jìn)一步緩解疼痛，改善焦慮抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。本研究中，200 ml/d的利多卡因?qū)τ贖AMA評(píng)分及HAMD評(píng)分的影響更為顯著，提示靜脈滴注利多卡因200 ml/d較低劑量利多卡因緩解焦慮抑郁情緒更加有效。進(jìn)一步觀察藥品不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論100 ml/d還是200 ml/d的利多卡因均未增加治療過(guò)程中藥品不良反應(yīng)的發(fā)生概率。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注利多卡因可減輕PHN的發(fā)作頻率及發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，且并不增加不良反應(yīng)[20]，與本研究結(jié)果一致。本研究由于時(shí)間及資金有限，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，仍具有一定的局限性，有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，利多卡因治療PHN具有良好的臨床療效，可減少曲馬多等鎮(zhèn)痛藥的用量，不增加藥品不良反應(yīng)，安全性好；且200 ml/d的利多卡因效果更優(yōu)。