醋酸亮丙瑞林聯(lián)合反加不同劑量替勃龍對子宮內(nèi)膜異位癥患者的療效及生活質(zhì)量的影響

李 莎，王 菁，張紅菊，李 丹，邰 瑩

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥是以不孕、痛經(jīng)、性交痛及月經(jīng)異常為主要癥狀的婦科常見病[1]，臨床針對本病治療常選擇藥物治療方案，促性腺激素釋放激素激動劑能夠降低疾病復(fù)發(fā)率。醋酸亮丙瑞林在臨床子宮內(nèi)膜異位癥的治療中應(yīng)用最多，其屬于視丘下部的黃體生成激素釋放激素的類似物，長期應(yīng)用不僅會加重機(jī)體內(nèi)雌激素分泌的抑制作用，還易誘發(fā)患者骨質(zhì)流失[2]。相關(guān)研究指出，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合反加療法治療的效果尤為理想[3]，替勃龍是治療本病的常用反加藥物，是一種類似雌激素和孕激素的異構(gòu)活性物，進(jìn)入機(jī)體后能夠快速代謝成為孕激素、雄激素和雌激素等激素類物質(zhì)，不僅能發(fā)揮骨保護(hù)作用，還能下調(diào)醋酸亮丙瑞林的相關(guān)毒副作用[4]，將其應(yīng)用于本病具有廣闊前景，開辟了新的治療思路。本研究對醋酸亮丙瑞林聯(lián)合不同劑量反加替勃龍對子宮內(nèi)膜異位癥患者不良反應(yīng)及生活質(zhì)量的影響進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 基礎(chǔ)病歷資料 選擇2018年1月至2019年1月在我院婦科治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，其中72例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，年齡23～49歲，體重指數(shù)(BMI) 19～26 kg/m2，r-AFS分期：Ⅱ期23例、Ⅲ期30例、Ⅳ期19例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、觀察A組及觀察B組，每組24例。三組患者基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者基礎(chǔ)資料比較

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考《2015年子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)量異常，經(jīng)期延長，不規(guī)則子宮出血，存在嚴(yán)重痛經(jīng)癥狀或行經(jīng)疼痛難忍；采取陰道超聲檢查證實(shí)盆腔區(qū)見低回聲液性暗區(qū)，存在散在彌漫性強(qiáng)光點(diǎn)；病理結(jié)果提示為子宮內(nèi)膜異位癥。②近3個月未服用激素類藥物。③接受常規(guī)生化檢查未存在肝腎功能異常。④本試驗(yàn)已經(jīng)院內(nèi)倫理委員會審核通過。⑤患者及家屬對本項(xiàng)目存在知情權(quán)，詳細(xì)閱讀并簽署研究知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①B超結(jié)果提示子宮腺肌瘤或子宮肌瘤等其他子宮器質(zhì)性病變；②存在血栓栓塞性疾??；③乙肝肝炎病毒攜帶者或感染者；④先天性生殖器發(fā)育異常者；⑤造血功能障礙者；⑥合并卵巢瘤、腦膜瘤等嚴(yán)重惡性腫瘤疾病等；⑦癲癇等精神疾病者。

1.3 治療方法 三組患者均接受腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后第2日，對照組、觀察A組及觀察B組患者均于腹部前壁皮下予以注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球 (規(guī)格：每瓶3.75 mg，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字H20183809，北京博恩特藥業(yè)有限公司)3.75 mg，藥物自注射日計(jì)算每28日注射1次。對照組第2次注射后僅予以鈣爾奇D碳酸鈣D3片 (規(guī)格：每片600 mg，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字H10950029，惠氏制藥有限公司)600 mg，觀察A組在對照組基礎(chǔ)上第2次注射后予以替勃龍片(規(guī)格：每片600 mg，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字H20160575，N.V.Organon)1.25 mg/(次·d)，觀察B組替勃龍2.5 mg/(次·d)。所有患者注射醋酸亮丙瑞林緩釋微球次數(shù)為6次。替勃龍片與鈣爾奇D碳酸鈣D3片均持續(xù)口服，直至6個月后治療結(jié)束停止口服。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，顯效：經(jīng)治療后臨床癥狀全部消失，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)均正常；有效：經(jīng)治療后癥狀基本消失或改善較為顯著，月經(jīng)周期及月經(jīng)量正常，出血量減少或基本不出血；無效：經(jīng)治療后癥狀無明顯進(jìn)步或加重，月經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)均未改善?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.4.2 激素及骨鈣水平檢測 三組患者均于治療前(術(shù)前1個月經(jīng)來潮5 d后)、治療3個月(術(shù)后第3個月經(jīng)周期來潮后5 d)和治療后(療程結(jié)束后1個月經(jīng)來潮5 d后)抽取空腹外周靜脈血3～5 ml，置于試管內(nèi)采取2 500 r/min離心，分離上清液于-72 ℃冰箱內(nèi)待檢。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法對血清內(nèi)激素情況進(jìn)行評價，檢測指標(biāo)包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及促黃體生成素(LH)；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對血清內(nèi)骨鈣素(BGP)水平進(jìn)行檢測，所有檢測項(xiàng)目由專業(yè)人員負(fù)責(zé)完成，試劑盒由上海澤葉生物科技有限公司提供。

1.4.3 疼痛、Kupperman評分及生活質(zhì)量評估 采用視覺模擬評分法(VAS)[7]對疼痛程度進(jìn)行評價，總分為10分，其中0分為無痛，低于3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛；應(yīng)用改良Kupperman評分[8]法對病情癥狀進(jìn)行評估，每項(xiàng)癥狀程度為0～3分，其中0分為無癥狀，偶有癥狀為1分，2分為癥狀持續(xù)，3分為影響患者生活，其中分?jǐn)?shù)低于14分為輕度，14～26分為中度，高于26分為重度。應(yīng)用生活質(zhì)量綜合評定問卷對生活質(zhì)量予以評估，包括軀體功能、心理功能、社會功能以及物質(zhì)生活狀態(tài)4個項(xiàng)目，得分越高提示生活質(zhì)量越好。

1.4.4 隨訪觀察 所有入組患者治療期間嚴(yán)格遵守服用劑量，未存在漏服和重復(fù)服藥，在治療中建立隨訪檔案，應(yīng)用不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)[9]對嗜睡、潮熱出汗、失眠以及性生活障礙等不良反應(yīng)進(jìn)行記錄和統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組的臨床總有效率高于對照組(P<0.05)；觀察A組、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 血清激素及骨鈣水平比較 治療3個月、治療后，三組FSH、E2、LH水平降低(P<0.05)，BGP水平升高(P<0.05)；觀察A組與觀察B組FSH、E2、LH水平高于對照組(P<0.05)，BGP水平低于對照組(P<0.05)；觀察B組FSH、E2、LH水平高于觀察A組(P<0.05)，BGP水平低于觀察A組(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者血清激素及骨鈣水平比較

2.3 VAS及Kupperman評分比較 治療后，三組VAS、Kupperman評分降低(P<0.05)；觀察A組與觀察B組VAS、Kupperman評分低于對照組(P<0.05)；觀察A組與觀察B組VAS、Kupperman評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.4 生活質(zhì)量比較 治療后，三組軀體功能、心理功能、社會功能及物質(zhì)生活狀態(tài)等生活質(zhì)量評分升高(P<0.05)；觀察A組與觀察B組軀體功能、心理功能、社會功能及物質(zhì)生活狀態(tài)等生活質(zhì)量評分高于對照組(P<0.05)；觀察A組與觀察B組生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5 不良反應(yīng)狀況 治療后，觀察B組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對照組、觀察A組(P<0.05)，而對照組、觀察A組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表4 三組患者VAS、Kupperman評分比較(分)

表5 三組患者生活質(zhì)量比較(分)

表6 三組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科的難治疾病，患者痛經(jīng)癥狀明顯，存在長期慢性下腹痛、子宮出血異常、性交疼、不適等臨床癥狀，異癥病灶在子宮內(nèi)膜種植，且于內(nèi)膜脫落后受環(huán)境因素影響，誘發(fā)內(nèi)膜碎片逆流，促使血管內(nèi)皮發(fā)生異位，雖不屬于惡性腫瘤，但其癥狀與其極為相似，并與惡性腫瘤均有侵蝕特點(diǎn)，可出現(xiàn)內(nèi)膜細(xì)胞延伸、增殖，合并激素依賴性疾病特征[10-11]。隨著月經(jīng)次數(shù)增多、年齡增加，病灶周圍纖維化會存在黏連，最終誘發(fā)局部病變不斷加重，長期患病易誘發(fā)生活質(zhì)量下降，威脅婦女的身心健康，造成經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[12]。腹腔鏡手術(shù)是本病治療首選方案，但手術(shù)僅能消除異癥病灶，無法阻止新病灶產(chǎn)生，異位子宮內(nèi)膜易在盆腹腔器官內(nèi)廣泛黏連，因此術(shù)后仍存在并發(fā)癥及復(fù)發(fā)風(fēng)險。醋酸亮丙瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要機(jī)制為下調(diào)雌激素維持在絕經(jīng)范圍內(nèi)，從而使異位內(nèi)膜病灶萎縮達(dá)到治療目的，是臨床子宮內(nèi)膜異位癥治療公認(rèn)的藥物[13-14]。而長期應(yīng)用易產(chǎn)生圍絕經(jīng)期癥狀，因此建議采取聯(lián)合反加療法，從而增強(qiáng)患者依從性，盡量完成整個治療周期[15]。

替勃龍活性成分為7-甲基炔諾酮，在機(jī)體內(nèi)代謝后產(chǎn)生3種異構(gòu)活性物，與雌、孕、雄激素具有相似性，具有保護(hù)骨質(zhì)作用，促進(jìn)骨代謝，此外雄性激素還能夠加速骨形成，減少骨量流失，因此替勃龍作為反加治療藥物存在優(yōu)越性[16]。Chen等[17]采取替勃龍進(jìn)行治療，結(jié)果顯示圍絕經(jīng)期癥狀減輕，血管舒縮異常得以大幅度改善，可有效緩解用藥者情緒，可用于絕經(jīng)過渡期。聯(lián)合反加替勃龍?jiān)趹?yīng)用劑量方面臨床研究較多，爭議較大，未達(dá)成共識。國外推薦應(yīng)用劑量為2.5 mg/d，應(yīng)用方案、劑量、給藥途徑及療程各有差異[18]，而我國應(yīng)用小劑量治療。季菲等[19]研究表明，2.5 mg/d的大劑量替勃龍應(yīng)用于臨床可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生，甚至產(chǎn)生陰道出血。但相關(guān)報(bào)道未表明1.25 mg/d替勃龍可導(dǎo)致陰道出血現(xiàn)象。BGP屬于一類蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)骨鈣代謝中起到重要的作用，主要用于監(jiān)測骨發(fā)育和骨代謝情況。雌激素有廣泛的生理活性，對骨代謝產(chǎn)生影響，可通過多種機(jī)制抑制破骨細(xì)胞的重吸收和增加成骨細(xì)胞的形成，雌激素缺乏成為絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松癥的重要因素。醋酸亮丙瑞林有降低雌激素活性的治療作用，會加重腹腔鏡后女性的骨質(zhì)流失。陳蓉等[20]報(bào)道，對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者單純應(yīng)用醋酸亮丙瑞林，患者血BGP顯著升高，表明骨質(zhì)流失。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察A組、B組血清BGP較低，表明反加不同劑量替勃龍可以降低患者骨質(zhì)流失現(xiàn)象。另外，與2.5 mg/d替勃龍相比，治療3個月、治療后1.25 mg/d替勃龍組FSH、E2、LH水平較低，BGP水平較高，但二者的疼痛程度、Kupperman評分和生活質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明反加小劑量替勃龍?jiān)谂R床治療效果、生活質(zhì)量及疼痛方面與大劑量替勃龍無顯著差異。而且與大劑量替勃龍比較，小劑量替勃龍組總的不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者安全性和耐受性高。

本實(shí)驗(yàn)通過對72例子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床療效、激素、骨鈣素水平、VAS評分、Kupperman評分、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，證實(shí)醋酸亮丙瑞林與反加替勃龍聯(lián)合能提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床療效及生活質(zhì)量，改善患者疼痛，改善低雌激素癥狀，降低骨丟失。而且大劑量和小劑量替勃龍的臨床療效、疼痛評分及生活質(zhì)量相比無明顯差異，應(yīng)用小劑量替勃龍不良反應(yīng)發(fā)生率較低，更有益于順利完成治療。