泰勒斯的思索

欒 煜，謝雪微，王春雪，4，潘岳松，李子孝，5，王擁軍，5

2020年7 月16 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預(yù)防卒中和死亡（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated With Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death，THALES）試驗的結(jié)果（圖1）。作為氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究在高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者雙抗治療方面取得歷史性突破后的又一項重要的雙抗臨床研究，THALES研究結(jié)果發(fā)表后立即在國內(nèi)外腦血管病領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注。

與CHANCE和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，PIONT）研究的結(jié)論一致，THALES研究的結(jié)果支持對HRNICE人群進(jìn)行短程的雙抗治療，盡管該研究的安全性結(jié)局提示出血風(fēng)險增加，但針對高危個體的短程雙抗治療的獲益明確，對臨床實踐具有重要指導(dǎo)價值。

1 柳暗花明的雙抗歷程

缺血性卒中發(fā)病后給予抗血小板治療、他汀類藥物治療和降壓治療可以減少輕型卒中或TIA患者70%～80%的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，其中主要得益于抗血小板治療。醫(yī)學(xué)上的任何結(jié)論都不是一蹴而就的，缺血性卒中后的抗血小板治療從阿司匹林單藥到雙聯(lián)抗血小板的突破，經(jīng)歷了艱難而又令人興奮的探索歷程。這個柳暗花明的歷程可以分為抗血小板單藥治療時期、雙聯(lián)抗血小板治療探索時期、雙聯(lián)抗血小板治療確證時期三個階段（圖2）。

抗血小板藥物能有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)無疑是缺血性卒中治療歷史上最重要的發(fā)現(xiàn)之一。1997年中國急性卒中試驗（Chinese Acute Stroke Trial，CAST）和國際卒中試驗（International Stroke Trial，IST）通過大樣本（各2萬例左右）的臨床研究證實，急性缺血性卒中后盡早應(yīng)用阿司匹林可以顯著降低早期缺血性卒中的復(fù)發(fā)和死亡，從而開啟了缺血性卒中的阿司匹林單藥的治療時代。

圖1 THALES試驗及主要研究者

圖2 急性缺血性卒中抗血小板研究的歷程

阿司匹林的療效雖然被證實，但在單藥抗血小板治療下，仍有部分患者有殘余卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，如何進(jìn)一步降低這部分患者的卒中復(fù)發(fā)，研究者們開始探索聯(lián)合使用抗血小板藥物治療，以期獲得更好預(yù)后。從2004年到2012年的雙聯(lián)抗血小板治療探索時期，國際上先后發(fā)表了三項代表性的Ⅲ期臨床研究：近期TIA/缺血性卒中高危患者應(yīng)用氯吡格雷預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke，MATCH）試驗，卒中二級預(yù)防（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）試驗和皮層下輕型卒中二級預(yù)防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）研究，其中，MATCH和SPS3的雙聯(lián)治療方案為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，PRoFESS的為阿司匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫。這三項研究的結(jié)果都提示，雙聯(lián)抗血小板藥物不僅沒有降低患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，反而額外增加了出血的風(fēng)險。鑒于當(dāng)時雙抗研究的陰性結(jié)局，美國心臟學(xué)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學(xué)會（American Stroke Association，ASA）2011年的缺血性卒中和TIA預(yù)防指南中對雙抗治療的建議是：在氯吡格雷基礎(chǔ)上聯(lián)用阿司匹林增加出血風(fēng)險，不推薦在缺血性卒中或TIA二級預(yù)防中常規(guī)使用（Ⅲ類推薦，A級證據(jù)）。

值得注意的是，MATCH、PRoFESS和SPS3都是選擇了發(fā)病時間相對較久（3～6個月內(nèi)）的缺血性卒中患者，雙抗治療的持續(xù)時間也較長（1.5～3.5年），未能獲益的臨床結(jié)局及出血風(fēng)險的增加有很大可能與人群的選擇和雙抗的療程過長相關(guān)。

這個時期發(fā)表的幾項樣本量較小的臨床研究提示雙抗治療可能在高度選擇性的患者中安全有效。2005年的氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀性頸動脈狹窄患者栓子（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis，CARESS）試驗和2010年的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨使用阿司匹林減少急性癥狀性腦動脈或頸動脈狹窄患者栓塞（Clopidogrel Plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis，CLAIR）研究證明急性缺血性卒中或TIA聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療7 d，可以顯著減少TCD監(jiān)測的微栓子數(shù)量。2007年的快速評價卒中和TIA預(yù)防早期復(fù)發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）試驗雖然因為入組速度緩慢而提前終止，未獲得有意義的臨床結(jié)論，但對其數(shù)據(jù)的分析提示對發(fā)病24 h內(nèi)的TIA或輕型卒中（NIHSS評分≤3分），阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90 d可降低患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，且出血風(fēng)險未能抵消這一潛在獲益。

上述研究提示，在特定的患者人群中早期和短程的雙抗方案能達(dá)到安全有效的目標(biāo)。但如何尋找最合適的患者、最佳的治療時機(jī)和最有希望的聯(lián)合方案？

在缺血性卒中雙抗治療研究的困境中，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心腦血管疾病研究的“國家隊”10余年來一直在腦血管病防治的道路上鍥而不舍地探索。在對卒中復(fù)發(fā)患者的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)卒中風(fēng)險高的患者往往體內(nèi)存在更高的炎性激活狀態(tài)，多種炎性因子水平的升高與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，因此有理由相信能抑制炎癥反應(yīng)的抗血小板藥物在聯(lián)合用藥中最有希望。P2Y12受體抑制劑是所有抗血小板藥物中抗炎作用最強(qiáng)的一種，氯吡格雷是其代表藥物之一。通過對全球已發(fā)表研究中的9萬多例患者析毫剖芒，團(tuán)隊確定了在發(fā)病早期短程聯(lián)合抗血小板治療方案。由此，CHANCE臨床研究的方案確定為：短期、雙通道、雙效應(yīng)（Shortterm，Dual-channel，Double-effect，SDD）方案，即對HR-NICE的患者采用發(fā)病24 h內(nèi)氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療方案，共持續(xù)21 d。CHANCE研究正式開啟雙聯(lián)抗血小板治療的新征程。

2013 年，CHANCE研究的主要結(jié)果發(fā)表在NEJM上，為雙抗治療帶來了振奮人心的好消息。研究共納入了5170例發(fā)病24 h的輕型卒中（NIHSS評分≤3分）和高危TIA（ABCD2評分≥4分）患者，隨機(jī)分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組2584例和阿司匹林單藥組2586例。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療可使患者90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相對下降32%，且未增加出血風(fēng)險。CHANCE研究的發(fā)表終于解封了缺血性卒中雙抗治療徘徊不前的尷尬局面，意味著缺血性卒中二級預(yù)防中的抗血小板治療從此進(jìn)入了“SDD”時期。隨后，AHS/ASA 2014年的缺血性卒中和TIA二級預(yù)防指南將既往不推薦常規(guī)雙抗治療的建議修改為“輕型缺血性卒中和TIA在發(fā)病24 h內(nèi)可以啟動阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）”。同時CHANCE研究為代表的雙聯(lián)抗血小板方案被世界卒中組織（Word Stroke Organization，WSO）主席Marc Fisher教授評為在過去10年里卒中領(lǐng)域的三大突出成就和進(jìn)展之一。

CHANCE研究后，陸續(xù)有多項聯(lián)合抗血小板治療的研究發(fā)表，其中最重要的是2018年同樣發(fā)表在NEJM上，由THALES研究的主要研究者（principal investigator，PI），美國的臨床科學(xué)家S.Claiborne Johnston主導(dǎo)的PIONT試驗。POINT研究同樣在急性輕型卒中和高危TIA人群中對比了短程阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林單藥的有效性和安全性，同樣得出了雙聯(lián)抗血小板可以降低90 d聯(lián)合血管事件（相對下降25%）和缺血性卒中復(fù)發(fā)（相對下降28%）的結(jié)論。不過，與CHANCE雙聯(lián)治療21 d的方案不同，POINT的雙聯(lián)治療時程是90 d，且氯吡格雷首次負(fù)荷劑量是CHANCE的2倍（600 mgvs300 mg）。在安全性結(jié)局上，CHANCE研究中雙抗并未增加患者的出血風(fēng)險，而POINT中雙抗組90 d嚴(yán)重出血的風(fēng)險顯著高于阿司匹林單藥組（HR2.32，95%CI1.10～4，87，P=0.02）。盡管這兩項試驗納入的人群存在東西方種族的差異，但是隨著研究者對POINT的時程分析，顯示短期的聯(lián)合用藥對應(yīng)的臨床獲益更大，最佳雙抗時程就是CHANCE方案的21 d。

CHANCE的研究對象是亞洲人群，而POINT針對的是歐美人群，這兩項姊妹篇的研究證實了對于HR-NICE人群，SDD的抗血小板治療方案不僅適合于亞洲人群，同樣也適合歐美人群，這一結(jié)論改寫了全世界的腦血管的臨床指南。2019年AHA/ASA腦血管病指南中強(qiáng)調(diào)將HR-NICE急性期雙抗治療的建議調(diào)整為最高推薦等級和最高證據(jù)級別（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），且其給出的建議方案為CHANCE 21 d聯(lián)合用藥方案，由此CHANCE的SDD方案成為HR-NICE人群急性期治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

最高等級的指南推薦并不等于適用于每一位患者。氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）2C19酶轉(zhuǎn)化后發(fā)揮藥效，部分人群攜帶CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LoF）等位基因，可能與氯吡格雷在體內(nèi)慢代謝有關(guān)。這部分人群在白種人中大約占20%，而CHANCE研究的藥物基因組結(jié)果證實，58.8%中國患者攜帶CYP2C19 LoF等位基因，這些人容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，對臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

圖3 氯吡格雷和替格瑞洛的代謝和作用機(jī)制

替格瑞洛是不需要在肝臟轉(zhuǎn)化的新一代P2Y12受體抑制劑，從理論上講，它具有兩大優(yōu)勢：首先，吸收后直接起效，在急性期治療中能更早發(fā)揮抗血小板聚集的作用；其次，該藥不受代謝酶影響，在不同人群中抗血小板反應(yīng)性一致，是可以繞開“基因”缺陷的一種抗血小板藥物（圖3）。2017年發(fā)表的急性卒中或TIA患者血小板反應(yīng)性（Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack，PRINCE）試驗是一項Ⅱ期臨床研究，在675例HR-NICE患者中對比了阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對血小板反應(yīng)性的影響，并進(jìn)行了基因組學(xué)分析，結(jié)果顯示，與聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林相比，輕型卒中或TIA患者急性期，特別是攜帶CYP2C19 LoF等位基因的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低血小板活性，減少抗血小板藥物抵抗帶來的風(fēng)險。阿司匹林與替格瑞洛治療急性卒中／TIA及患者預(yù)后（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）試驗是在急性HRNICE人群中進(jìn)行了單獨使用替格瑞洛與阿司匹林的二級預(yù)防的兩種抗血小板藥物頭對頭的比較，遺憾的是該研究的主要結(jié)局（卒中、心肌梗死和死亡聯(lián)合事件）未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，兩組的出血發(fā)生率也無顯著性差異，替格瑞洛并不優(yōu)于阿司匹林。研究的次要終點分析顯示，替格瑞洛組90 d缺血性卒中復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險下降了13%（P=0.046），這提示了替格瑞洛在二級預(yù)防中的潛在價值。

隨著THALES研究驗證了臨床獲益，替格瑞洛有望成為攜帶CYP2C19 LoF等位基因或無條件進(jìn)行基因檢測的患者重要選擇，解決臨床未被滿足的需求。THALES研究和北京天壇醫(yī)院腦血管病研究團(tuán)隊正在開展的CHANCE-2研究都是聚焦于替格瑞洛的大型Ⅲ期臨床研究，期待更多的可喜證據(jù)能夠滿足臨床的需求。

2 THALES的發(fā)現(xiàn)

THALES研究采用事件驅(qū)動型設(shè)計，是全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥對HR-NICE人群二級預(yù)防的有效性和安全性。

2018-2019 年，THALES共入組了11 073例發(fā)病24 h內(nèi)的非心源性輕中型卒中（NIHSS評分≤5分）或高危TIA（ABCD2評分≥6分或癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄≥50%）患者，研究不納入接受動靜脈溶栓的患者，按照1∶1的比例隨機(jī)分配至雙抗組或單抗組。研究的抗血小板治療方案為兩組均在入組后盡早給予300～350 mg阿司匹林負(fù)荷劑量，隨后每天75～100 mg；雙抗組加用替格瑞洛，隨機(jī)后盡早一次給予180 mg負(fù)荷劑量，隨后給予每次90 mg，每天2次，持續(xù)30 d；單抗組加用替格瑞洛安慰劑（圖4）。研究的主要終點為30 d內(nèi)卒中（缺血性和出血性）或死亡的聯(lián)合事件，次要終點包括30 d缺血性卒中復(fù)發(fā)和功能殘疾（mRS評分＞1分）等；主要安全性終點為首次嚴(yán)重出血事件（GUSTO定義），其他安全性終點包括顱內(nèi)出血或致死性出血聯(lián)合事件等。

研究結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛組的5523例患者中有303例（5.5%）30 d內(nèi)發(fā)生卒中和死亡，阿司匹林單抗組5493例患者中有362例（6.6%），雙抗組在主要終點方面顯著獲益（HR0.83，95%CI0.71～0.96，P=0.02）；次要終點方面，雙抗組能顯著降低30 d缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險（5.0%vs6.2%，HR0.79，95%CI0.68～0.93，P=0.004），但兩組的功能殘疾方面無顯著差異。在安全性終點方面，雙抗組嚴(yán)重出血的風(fēng)險增加（0.5%vs0.1%，HR3.99，95%CI1.74～9.14），其中顱內(nèi)出血的風(fēng)險也有所增加（0.4%vs0.1%，HR3.33，95%CI1.34～8.28，P=0.01），因出血而停止治療的比例也顯著增高（2.9%vs0.6%，HR4.80，95%CI3.28～7.02，P＜0.001）。綜合分析，雙抗治療每避免一例30 d卒中或死亡的需治療人數(shù)（number needed to treat，NNT）為92，而每導(dǎo)致一例嚴(yán)重出血的損害需要人數(shù)（number needed to harm，NNH）為263，整體獲益大于風(fēng)險（圖5）。

THALES研究的主要結(jié)果提示，對于未接受靜脈或動脈溶栓的輕中度急性非心源性缺血性卒中或高危TIA患者，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療30 d，降低卒中和死亡聯(lián)合事件優(yōu)于單用阿司匹林，但是兩組功能殘疾發(fā)生風(fēng)險無顯著性差異，雙抗組發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險更高。

圖4 THALES的治療方案

圖5 THALES的療效和安全性結(jié)局

有意思的是，THALES研究的亞組分析顯示出了一些同既往研究類似的傾向，也顯示出了與既往研究明顯不同的特點。年輕患者（＜65歲）、女性、輕型卒中（NIHSS評分＜3分）、目前吸煙的人群，雙抗治療在主要終點事件上的獲益更加明顯；在既往病史中，有高血壓、卒中或TIA病史及無糖尿病和缺血性心臟病病史的人群，雙抗治療獲益更明顯；入組前未用過阿司匹林和他汀類藥物的患者，雙抗治療獲益更顯著。與既往研究最大的差異在種族方面，既往研究提示應(yīng)用雙抗在亞洲人群中獲益要高于白種人群，但是THALES卻顯示白種人的獲益有高于亞洲人群的趨勢（主要終點事件分別下降28%和14%）。

3 THALES的思考

泰勒斯（Thales，公元前624年－公元前546年）是古希臘時期的思想家、科學(xué)家和哲學(xué)家，是西方思想史上第一個有記載的思想家，被稱為“科學(xué)和哲學(xué)之祖”（圖6）。

圖6 古希臘哲學(xué)家Thales

如同在中國漫長的歷史中，會流傳下許多或真或假的關(guān)于先賢們的哲理故事，與泰勒斯有關(guān)的小故事也流傳下來不少。其中，最有名的一個可能就是“只顧天空不看腳下的天文學(xué)家”：泰勒斯有一天晚上走在曠野之間，正在抬頭觀察和預(yù)測明天的天氣時，一不小心掉在了腳下一個大坑中，因此有人諷刺說，哲學(xué)家是只知道天上的事情卻不知道腳下發(fā)生什么事情的人，但黑格爾評價說：“只有那些永遠(yuǎn)躺在坑里從不仰望高空的人，才不會掉進(jìn)坑里?！?/p>

醫(yī)學(xué)研究當(dāng)然要在“仰望天空”中尋找方向和希望，但也同時要求研究者們腳踏實地、仔細(xì)探索、嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計從而避開“地上的大坑”（圖7）。雙聯(lián)抗血小板治療時期，CHANCE、POINT和THALES是目前HR-NICE雙抗臨床試驗領(lǐng)域最重要的三項試驗。通過三項試驗的對比，能夠為臨床設(shè)計、臨床實踐帶來諸多思考。

除了聯(lián)合藥物的不同外，這三項研究在方案上還有其他的一些差異。首先，雖然都是針對HR-NICE患者，但是具體入組標(biāo)準(zhǔn)仍有差異，CHANCE和THALES納入的都是發(fā)病24 h內(nèi)的患者，而POINT納入的是發(fā)病12 h內(nèi)的患者；THALES納入的是輕-中度卒中（NIHSS評分≤5分），對高危TIA的定義為ABCD2評分≥6分，CHANCE和POINT納入的是癥狀更輕微的輕型卒中（NIHSS評分≤3分），對高危TIA的定義是ABCD2評分≥4分。在雙抗治療時程方面，CHANCE研究采用最短的21 d雙抗療程，POINT為90 d，而THALES居中，為30 d（表1）。

三項研究都證實早期雙聯(lián)抗血小板治療可以有效改善HR-NICE患者的主要臨床結(jié)局，但是在風(fēng)險下降幅度方面，CHANCE方案獲益最大，三者相對降低主要研究結(jié)局的幅度分別為32%（CHANCE）、25%（POINT）和17%（THALES），相對降低單純?nèi)毖宰渲袕?fù)發(fā)風(fēng)險的幅度分別為33%（CHANCE）、28%（POINT）和21%（THALES）。在安全性方面，CHANCE方案是唯一的不增加出血風(fēng)險的治療方案，而POINT和THALES中嚴(yán)重出血風(fēng)險都有顯著增加（表1）。POINT研究治療的時程分析與CHANCE與POINT研究的聯(lián)合分析，均證實了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療的最佳療程為21 d。THALES研究在方案設(shè)計時考慮卒中復(fù)發(fā)多發(fā)生在第一次發(fā)病后30 d內(nèi)，所以制定的雙抗治療持續(xù)時間為30 d，其出血風(fēng)險增加是否與雙抗治療持續(xù)時間長有關(guān)？目前課題組正在進(jìn)行時程分析，希望時程分析能給出一個明確的答案。

圖7 仰望星空

表1 CHANCE、POINT和THALES試驗比較

THALES研究在次要終點——殘疾（mRS評分＞1分）中沒有獲得陽性結(jié)果，這也是影響臨床醫(yī)師在決策用藥時的一個顧慮。目前課題組在對殘疾結(jié)局的數(shù)據(jù)再分析中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛其實有降低患者致殘疾性卒中風(fēng)險的作用，相關(guān)的分析結(jié)果可能會很快發(fā)表。另外，上面提到的一些有意思的亞組分析的初步結(jié)果也值得進(jìn)一步去探討。

THALES結(jié)果發(fā)表后，國內(nèi)外多位專家和多家醫(yī)學(xué)媒體、雜志都發(fā)表了相關(guān)的解讀，從不同的方面對研究的結(jié)果和意義進(jìn)行了分析。NEJM同期發(fā)表了著名腦血管病學(xué)者Peter M.Rothwell教授的述評“Antiplatelet Treatment to Prevent Early Recurrent Stroke”。Peter M.Rothwell在述評中肯定了THALES研究的價值，但也指出，THALES研究雖然用了可以“繞行基因”的替格瑞洛，但并沒有與氯吡格雷對比，因此無法給出直接的證據(jù)支持在臨床實踐中選擇哪種藥物與阿司匹林聯(lián)合更優(yōu)。綜合目前的研究結(jié)果，他更傾向于選擇氯吡格雷，原因主要基于以下三點：①CHANCE和POINT研究中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的降低要優(yōu)于THALES中的阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛方案；②阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的出血風(fēng)險，尤其是顱內(nèi)出血的風(fēng)險高于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷；③CHANCE和POINT的Meta分析顯示，與阿司匹林單用相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與更低的致殘性和致死性卒中有關(guān)，但THALES中聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛卻未顯示此趨勢（編者注：THALES中未發(fā)現(xiàn)兩組整體殘疾有差異，但隨后的亞組分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛與更低的致殘性卒中有關(guān)）。Peter M.Rothwell強(qiáng)調(diào)，在直接對比阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的Ⅲ期臨床試驗CHANCE-2完成前，沒有直接的證據(jù)指導(dǎo)臨床醫(yī)師對HR-NICE患者雙抗治療藥物的選擇是阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛還是氯吡格雷。

美國休斯敦醫(yī)學(xué)中心的James Grotta教授也在Medpage Today網(wǎng)站發(fā)表了對THALES研究的評價，他認(rèn)為用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛新方案的證據(jù)還稍顯不足。主要有兩個原因：①THALES研究提示這個聯(lián)合用藥的方案導(dǎo)致的出血事件更多；②在價格方面，替格瑞洛比氯吡格雷更貴一些。因此，他不認(rèn)為替格瑞洛可以取代氯吡格雷成為首選，另外，THALES研究也不是替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林頭對頭的雙抗比較，還是要等待CHANCE-2的發(fā)表才能獲得直接證據(jù)。

作為THALES研究學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會、執(zhí)行委員會核心專家及中國區(qū)PI，王擁軍教授就目前臨床對HR-NICE人群應(yīng)該采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案還是阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛方案問題進(jìn)行了分析。王擁軍教授認(rèn)為因為這兩個方案的臨床獲益都大于風(fēng)險，都可以選擇，但同時這兩者都有一定的局限性：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷更加安全有效，但因為超過一半的中國人攜帶CYP2C19 LoF等位基因，氯吡格雷對這些人群的有效性不可避免地受限；阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雖然可以“繞開基因”的缺陷，但出血代價會高。這種艱難的決策需要臨床醫(yī)師進(jìn)行更謹(jǐn)慎的判斷以把握獲益和風(fēng)險的平衡?？焖俚幕蚝Y查對攜帶CYP2C19 LoF等位基因者采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛方案，對不攜帶CYP2C19 LoF等位基因者采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案也許是未來正確的道路，但目前這僅僅是一種推測。王擁軍教授也同樣期待中國的CHANCE-2研究結(jié)論為如何選擇正確的道路提供直接依據(jù)。

4 歷史照亮未來，征途未有窮期

匯總到目前為止雙聯(lián)抗血小板治療時代最重要的幾項研究，可以得出的結(jié)論是：①對于HR-NICE患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上增加P2Y12受體拮抗劑是很好的選擇，單用P2Y12受體拮抗劑并不優(yōu)于阿司匹林；②對于未接受靜脈阿替普酶治療的急性非心源性卒中（NIHSS評分≤3分）和高危TIA，推薦發(fā)病24 h內(nèi)啟動阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，連續(xù)用藥21 d，可有效降低90 d缺血性卒中的復(fù)發(fā)（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)；AHA/ASA、中國腦血管病臨床管理指南）；③對于未接受靜脈阿替普酶治療的急性非心源性卒中（NIHSS評分≤5分）和高危TIA，也可以在發(fā)病24 h內(nèi)阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療30 d，可有效降低卒中和死亡；④雙聯(lián)抗血小板治療的精準(zhǔn)治療方案需要進(jìn)一步研究。

對于THALES研究的意義和帶給我們的啟示，可以明確的有：①HR-NICE屬于醫(yī)學(xué)急癥，應(yīng)該盡早啟動治療；②SDD的抗血小板治療方案是有效的措施；③P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林顯著優(yōu)于單用阿司匹林；④替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林是HR-NICE發(fā)病24 h內(nèi)的治療選擇。還不能明確的問題也有很多，如：①HR-NICE患者聯(lián)合抗血小板治療是選擇氯吡格雷還是替格瑞洛？②阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛真的需要30 d嗎？③CYP2C19 LOF基因攜帶者的聯(lián)合抗血小板治療方案中需要用替格瑞洛代替氯吡格雷嗎？④氯吡格雷和替格瑞洛之外的P2Y12受體拮抗劑也可以用于缺血性腦血管病嗎？在這些臨床問題上，學(xué)者們評價THALES研究時被反復(fù)提起的CHANCE-2研究有可能解答其中一部分，但更多的疑惑還有待于抗栓治療道路上未來更多的研究來回答。

CHANCE-2是在CHANCE照亮的雙抗道路上繼續(xù)開拓的另一項重要的Ⅲ期臨床研究，也是全球腦血管病領(lǐng)域第一個基于藥物基因組進(jìn)行干預(yù)的臨床試驗。它的設(shè)計是基于快速基因檢測在HR-NICE患者中比較阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的有效性和安全性。CHANCE-2的雙抗方案同樣是21 d的SDD設(shè)計，納入的患者人群也與CHANCE一致，為發(fā)病24 h內(nèi)的輕型卒中和高危TIA患者，但額外增加了入組患者為CYP2C19 LoF等位基因攜帶者，目的是探索在CYP2C19 LoF等位基因攜帶者的HR-NICE患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷的雙抗治療是否有更好的臨床結(jié)局。相信這項試驗的開展將會替格瑞洛用于腦血管病二級預(yù)防提供更為堅實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為HR-NICE人群選擇氯吡格雷還是替格瑞洛提供更好的路徑以及更準(zhǔn)確的循證答案。

目前CHANCE-2在中國共200家中心順利開展，預(yù)計納入6390例患者，根據(jù)目前的入組速度，預(yù)計今年年底將提前結(jié)束入組，明年年中其結(jié)果有望發(fā)表。

CHANCE和CHANCE-2研究都是在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的主導(dǎo)下開展的，但是離不開全國上百家合作中心的支持。作為THALES試驗中國區(qū)PI、CHANCE系列研究的PI，在此王擁軍教授代表研究團(tuán)隊感謝所有參與THALES試驗的全國50家分中心，CHANCE的114家分中心和CHANCE-2的200余家分中心，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的全體工作人員，并與大家一起期待CHANCE-2“明年如應(yīng)律，先發(fā)映春臺”，更希望CHANCE-2能得到積極的結(jié)果和結(jié)論，成為缺血性卒中雙抗治療道路上的又一盞指路明燈！