參附注射液治療休克的循證評(píng)價(jià)

周 燊，門 鵬，江 華，李瀟瀟，翟所迪,,3，趙榮生,,3，楊毅恒,,3#

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191； 3.北京市藥學(xué)質(zhì)量控制和改進(jìn)中心，北京100191)

休克是一種臨床急癥。其中，感染性休克指敗血癥、膿毒血癥等伴其所致的低血壓，雖經(jīng)液體治療仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)[1]；心源性休克指由于心臟泵血功能衰竭，心排出量不足，組織缺血缺氧，導(dǎo)致進(jìn)一步微循環(huán)障礙而引起的臨床綜合征[2]。參附注射液是依據(jù)宋代《校注婦人良方》中記載的“參附湯”結(jié)合現(xiàn)代藥物制劑方法研制而成。參附注射液為中藥紅參、附片的提取物，主要成分為人參皂苷和烏頭類生物堿[3]。該藥的功能主治為回陽(yáng)救逆、益氣固脫，用于陽(yáng)氣暴脫所致的厥脫(感染性、失血性及失液性休克等)，也可用于陽(yáng)虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉及痹癥等。在臨床上，參附注射液可用于各種原因?qū)е碌男菘??！吨袊?guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》中，對(duì)于膿毒性休克患者，推薦在使用血管活性藥物的基礎(chǔ)上加用參附注射液，以增強(qiáng)提升血壓的效果、穩(wěn)定血壓和減少血管活性藥物用量[4]。本研究旨在梳理和分析現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析(Meta分析)，對(duì)參附注射液治療休克的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 有效性、安全性評(píng)價(jià)(根據(jù)PICOS原則確定)：(1)研究對(duì)象(population，P)，臨床診斷為休克的患者，可包括感染性休克、心源性休克等各類型的患者。(2)干預(yù)組(intervention，I)，使用參附注射液，單藥或聯(lián)合其他藥物治療。(3)對(duì)照組(comparator，C)，使用安慰劑或其他陽(yáng)性藥物，單藥或聯(lián)合其他藥物治療。(4)結(jié)局指標(biāo)(outcomes，O)。①有效性指標(biāo)，包括有效率、死亡率、平均動(dòng)脈壓、用藥6 h后血乳酸水平及心率等；②安全性指標(biāo)，包括總體和具體不良事件/不良反應(yīng)。(5)研究類型(study design，S)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非中英文研究、會(huì)議摘要、單個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)和參附注射液為非主要對(duì)象的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)，同時(shí)瀏覽納入研究和相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)列表。英文檢索詞包括“shenfu”“systematic review”和“meta-analysis”；中文檢索詞包括“參附注射液”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“Meta分析”“薈萃分析”和“循證”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年3月。同時(shí)，手工檢索參考文獻(xiàn)列表。

1.3 資料與數(shù)據(jù)提取

由1名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，并對(duì)初篩結(jié)果閱讀全文復(fù)篩，使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提??；另1名研究者對(duì)文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取進(jìn)行核對(duì)。如遇分歧，與第3名研究者討論后決定是否納入。按照預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表，提取的數(shù)據(jù)和資料包括：發(fā)表年份、患者人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、納入原始研究類型、納入原始研究個(gè)數(shù)、納入原始研究患者例數(shù)和定量分析類型。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究采用AMSTAR(a measurement tool to assess systematic reviews)量表評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量[5]。AMSTAR量表包括以下11個(gè)評(píng)價(jià)條目：條目①，是否提供了前期方案；條目②，納入研究的選擇和資料提取是否具有可重復(fù)性；條目③，是否進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索；條目④，納入標(biāo)準(zhǔn)中是否考慮了發(fā)表狀態(tài)，如灰色文獻(xiàn)；條目⑤，是否提供了納入與排除的研究清單；條目⑥，是否描述了納入研究的基本特征；條目⑦，是否評(píng)價(jià)和報(bào)告了納入研究的科學(xué)性；條目⑧，是否恰當(dāng)運(yùn)用納入研究的科學(xué)性推導(dǎo)結(jié)論；條目⑨，是否采用了恰當(dāng)?shù)暮铣杉{入研究結(jié)果的方法；條目⑩，是否進(jìn)行了發(fā)表偏倚評(píng)估；條目，是否報(bào)告了利益沖突?！笆恰庇?jì)1分，“否”計(jì)0分，計(jì)算11個(gè)條目的總得分。由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧，通過溝通或咨詢第3名評(píng)價(jià)者解決，并匯總質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.5 數(shù)據(jù)分析

納入文獻(xiàn)的臨床結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量可包括加權(quán)平均差(WMD)、標(biāo)準(zhǔn)化平均差(SMD)、比值比(OR)和風(fēng)險(xiǎn)比(RR)以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間(CI)，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平根據(jù)各個(gè)研究確定。采用定性分析的方法，梳理納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征，結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量、原始研究數(shù)量和病例數(shù)，對(duì)證據(jù)進(jìn)行分類歸納和分析，得出結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

經(jīng)檢索初步得到文獻(xiàn)284篇；刪除重復(fù)文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)168篇；閱讀文題和摘要后初篩得到文獻(xiàn)12篇；最后閱讀全文復(fù)篩，最終納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)7篇[6-12]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征

納入本研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析中，中文文獻(xiàn)6篇，英文文獻(xiàn)1篇，其基本特征見表1。

表1 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included Meta-analysis/systematic review

2.3 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included Meta-analysis/systematic review

2.4 文獻(xiàn)證據(jù)梳理

2.4.1 有效性：參附注射液的有效性主要體現(xiàn)在休克糾正有效率、平均動(dòng)脈壓、用藥6 h后血乳酸水平、心率及收縮壓等結(jié)局指標(biāo)。(1)在未區(qū)分類型的休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療比較，僅1篇文獻(xiàn)[8]涉及綜合療效、給藥后2 h收縮壓、給藥后2 h心率以及治療前后射血分?jǐn)?shù)，故以該研究作為分析的參考；僅1篇文獻(xiàn)[11]涉及總有效率，故以該研究作為分析的參考。(2)在感染性休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療比較，有3篇文獻(xiàn)[6，9-10]涉及用藥6 h后平均動(dòng)脈壓，2篇文獻(xiàn)[6，9]涉及死亡率，2篇文獻(xiàn)[9-10]涉及心率，2篇文獻(xiàn)[6，9]涉及用藥6 h后血乳酸水平，1篇文獻(xiàn)[10]涉及休克糾正有效率、收縮壓、舒張壓和心臟指數(shù)，1篇文獻(xiàn)[6]涉及治療后6 h中心靜脈壓、尿量、上腔靜脈血氧飽和度、混合靜脈血氧飽和度和乳酸清除率。上述納入文獻(xiàn)中，平均動(dòng)脈壓和心率在不同研究中的結(jié)果不一致，其中Mou等[9]的文獻(xiàn)研究納入原始研究個(gè)數(shù)及病例數(shù)較多，且方法學(xué)質(zhì)量較高，故選擇Mou等[9]的研究作為分析的主要參考。用藥6 h后血乳酸水平的結(jié)果基本一致，比較納入原始研究個(gè)數(shù)及病例數(shù)，以Mou等[9]的研究作為分析的主要參考。(3)在心源性休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療比較，僅1篇文獻(xiàn)[12]涉及有效率、病死率、心率、收縮壓、舒張壓、收縮期末容積、舒張期容積和射血分?jǐn)?shù)，故以該研究作為分析的參考。(4)在急性心肌梗死合并心源性休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療比較，僅1篇文獻(xiàn)[7]涉及總有效率、收縮壓、心率、尿量和射血分?jǐn)?shù)，故以該研究作為分析的參考。

2.4.2 安全性：參附注射液的安全性主要體現(xiàn)在不良反應(yīng)方面。(1)在未區(qū)分類型的休克患者中，僅1篇文獻(xiàn)[11]涉及不良反應(yīng)，故以該研究作為分析的參考。(2)在心源性休克患者中，僅1篇文獻(xiàn)[12]涉及不良反應(yīng)，故以該研究作為分析的參考。

2.5 證據(jù)分析

2.5.1 有效性：根據(jù)休克類型進(jìn)行分析。

(1)在未區(qū)分類型的休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組患者的綜合療效[8](RR=2.38，95%CI=1.59～3.56，P<0.000 1)、給藥后2 h收縮壓[8][MD=6.52 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，95%CI=3.60～9.44，P<0.000 1]、給藥后2 h心率[8](MD=12.24次/min，95%CI=8.81～15.67，P<0.000 01)、治療前后射血分?jǐn)?shù)[8](MD=9.79%，95%CI=2.67～16.91，P=0.007)和總有效率[11](OR=2.35，95%CI=1.52～3.65，P<0.000 1)明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

(2)在感染性休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組患者用藥6 h后平均動(dòng)脈壓[9](SMD=0.82，95%CI=0.03～1.61，P=0.04)、用藥6 h后心率[9](SMD=-0.90，95%CI=-1.47～-0.33，P=0.002)、用藥6 h后血乳酸水平[9](SMD=-0.51，95%CI=-0.70～-0.32，P<0.000 01)、尿量[6]、上腔靜脈血氧飽和度[6]、乳酸清除率[6]、治療后6 h中心靜脈壓[6]、收縮壓[10]和舒張壓[10]明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡率方面，Mou等[9]所納入的研究中，有6項(xiàng)研究結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用參附注射液可降低死亡率且與單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，另1項(xiàng)研究結(jié)果顯示兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但未作Meta分析。兩組患者心臟指數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.00，95%CI=-1.24～1.24，P>0.05)[10]。對(duì)于休克糾正有效率[10]和混合靜脈血氧飽和度[6]，兩組的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚不一致。

(3)在心源性休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組患者的有效率(OR=3.21，95%CI=1.70～6.06，P=0.000 3)、病死率(OR=0.43，95%CI=0.19～0.99，P=0.05)、治療2 h后心率(MD=-4.43次/min，95%CI=-6.81～-2.04，P=0.000 3)、治療2 h后收縮壓(MD=23.48 mm Hg，95%CI=16.93～30.27，P<0.000 01)、治療2周后收縮壓(MD=19.20 mm Hg，95%CI=14.53～23.87，P<0.000 01)、治療2 h后舒張壓(MD=11.04 mm Hg，95%CI=7.08～15.00，P<0.000 01)、治療2周后舒張壓(MD=8.00 mm Hg，95%CI=3.92～12.08，P=0.000 1)和射血分?jǐn)?shù)(MD=5.58%，95%CI=1.70～9.46，P=0.005)明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組與單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療組患者治療2周后心率(MD=-9.10次/min，95%CI=-18.62～0.42，P=0.06)、收縮期末容積(MD=-7.23 ml，95%CI=-21.37～6.90，P=0.32)和舒張期容積(MD=-0.50 ml，95%CI=-21.77～20.75，P=0.96)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

(4)在急性心肌梗死合并心源性休克患者中，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組患者的總有效率(OR=0.35，95%CI=0.20～0.57)，P=0.001)、收縮壓(MD=16.15 mm Hg，95%CI=10.98～21.31，P<0.000 01)、心率(MD=-13.98次/min，95%CI=-18.65～-9.31，P<0.000 01)、尿量(MD=194.56 ml，95%CI=85.11～304.02，P=0.000 5)和射血分?jǐn)?shù)(MD=7.94%，95%CI=1.81～14.07，P=0.009)明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

2.5.2 安全性：(1)在未區(qū)分類型的休克患者中，納入的8個(gè)研究中，有4個(gè)研究報(bào)告參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組患者未見明顯不良反應(yīng)，3個(gè)研究未提及安全性和不良反應(yīng)，1個(gè)研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了描述[11]。(2)在心源性休克患者中，納入的6個(gè)研究中，有1個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)為參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療組患者用藥第3日出現(xiàn)口麻、頭暈，停藥后消失；其余5個(gè)研究未報(bào)告不良反應(yīng)[12]。

3 討論

參附注射液是臨床治療急危重癥的常用中藥注射劑。急性心肌梗死是目前臨床上引起心源性休克的主要病因[13]。參附注射液被《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[4]《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[14]和《參附注射液急重癥臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[15]等多個(gè)國(guó)內(nèi)指南和共識(shí)推薦，用于感染性休克、心源性休克以及急性心肌梗死合并心源性休克患者的治療。此外，參附注射液還可用于失血性休克、有機(jī)磷中毒性休克等急癥的治療[16]。

本研究結(jié)果顯示，參附注射液在治療感染性休克、心源性休克以及急性心肌梗死合并心源性休克等休克中均有應(yīng)用。

有效性方面：與單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)治療相比，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療可明顯改善感染性休克患者治療6 h后平均動(dòng)脈壓、心率、用藥6 h后血乳酸水平、尿量、上腔靜脈血氧飽和度、乳酸清除率、治療6 h后中心靜脈壓、收縮壓和舒張壓；可顯著改善急性心肌梗死合并心源性休克患者的總有效率、收縮壓、心率、尿量和射血分?jǐn)?shù)；可顯著改善休克患者的綜合療效、總有效率、給藥后2 h收縮壓、給藥后2 h心率以及治療前后射血分?jǐn)?shù)；可顯著改善心源性休克患者的有效率、治療2 h后心率、治療2 h后收縮壓、治療2周后收縮壓、治療2 h后舒張壓、治療2周后舒張壓和射血分?jǐn)?shù)，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05)。兩組感染性休克患者的心臟指數(shù)，兩組心源性休克患者治療2周后心率、收縮期末容積和舒張期容積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。對(duì)于休克糾正有效率、混合靜脈血氧飽和度，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)感染性休克患者的糾正尚不能得到肯定的結(jié)論。研究結(jié)果表明，參附注射液可改善血液流變性、組織低灌注及微循環(huán)，降低死亡率。這與李平等[17]的研究結(jié)果相一致，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液較單純西醫(yī)治療更能改善乳酸水平和微循環(huán)。

安全性方面，2017年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，人參能制約附子毒性，減少附子對(duì)機(jī)體的損傷，從而提高了參附注射液的安全性[18]。本研究中僅2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析涉及參附注射液的安全性，結(jié)果顯示，參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，但因參附注射液的安全性評(píng)價(jià)證據(jù)不足，無(wú)法得出確切結(jié)論。在一項(xiàng)總病例數(shù)為30 106例的參附注射液安全性評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.76‰，不良反應(yīng)類型均為一般，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)死亡病例；其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹瘙癢(占37.04%)，其次為注射部位反應(yīng)(占18.52%)和頭暈頭痛(占14.81%)[19]。

一項(xiàng)臨床藥師參與感染性休克患者抗感染治療實(shí)踐的結(jié)果顯示，臨床藥師全程參與治療有助于為患者制訂個(gè)體化藥物治療方案，促進(jìn)臨床合理用藥[20]。因此，提示在參附注射液的臨床應(yīng)用中，應(yīng)積極發(fā)揮臨床藥師的作用，確保合理用藥。

綜上所述，根據(jù)本研究的評(píng)估，參附注射液是治療感染性休克、心源性休克、急性心肌梗死合并心源性休克等休克的有效藥物。由于本研究有一定局限性，納入的研究數(shù)量少、樣本量小、質(zhì)量級(jí)別較低，尚需更多高質(zhì)量的研究驗(yàn)證，提供更多證據(jù)支持。