血漿同型半胱氨酸、脂聯(lián)素水平與阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙程度的相關(guān)性

黃勉，李琳，李芬，劉超強(qiáng)，鄧雪梅，楊淑殷，萬(wàn)埝

我國(guó)65歲以上人群中癡呆患病率約為5%，其中阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）為常見(jiàn)類(lèi)型[1]。β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積構(gòu)成的老年斑是其主要病理學(xué)特征，根據(jù)AβC末端結(jié)構(gòu)將其分為Aβ40和Aβ42，于腦脊液和血液中均能檢測(cè)出，腦脊液Aβ42水平下降是AD患者病理改變的重要證據(jù)[2]。高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）對(duì)神經(jīng)元有直接毒性，并可增強(qiáng)淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性[3]。脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）是一種由脂肪細(xì)胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，是癡呆的重要保護(hù)因子[4]。因此，本研究對(duì)AD患者血漿Hcy、APN水平與認(rèn)知功能障礙程度之間的相關(guān)性展開(kāi)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月至2018年3月我院收治的AD患者96例納入AD組；選擇同期在我院體檢的健康志愿者30例納入對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]中AD診斷標(biāo)準(zhǔn)者；入組前未使用抗精神病藥物或抗膽堿酯酶藥物；知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能異常、惡性腫瘤、顱腦外傷等疾病者；合并其他神經(jīng)、精神疾病者；臨床資料不全者。AD組中，男65例，女31例；年齡65～79歲，平均（76.27±5.94）歲；受教育程度為文盲36例，小學(xué)36例，中學(xué)及以上24例；根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）[6]將其分為輕度AD亞組38例、中度AD亞組39例及重度AD亞組19例。對(duì)照組中，男19例，女11例；年齡65～80歲，平均（76.63±6.52）歲；受教育程度為文盲11例，小學(xué)12例，中學(xué)及以上7例。AD組與對(duì)照組的性別、年齡、受教育程度等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

所有受試者于入組時(shí)采集清晨空腹靜脈血6 mL，離心分離血漿，采用雅培I2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血漿Hcy水平；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿APN水平，試劑盒購(gòu)自北京艾德萊生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿Aβ40、Aβ42水平，試劑盒購(gòu)自上海潤(rùn)裕生物科技有限公司；均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的操作步驟進(jìn)行。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[7]評(píng)估受試者認(rèn)知功能障礙程度，該量表涵蓋11個(gè)條目總計(jì)30分，評(píng)分越高表示精神智力狀態(tài)越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件，血漿Hcy、APN水平及MMSE評(píng)分等連續(xù)性資料均用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)；血漿Hcy、APN水平與MMSE評(píng)分相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；以P＜0.05提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試者血漿Hcy、APN水平比較

各組血漿Hcy、APN水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血漿Hcy水平重度AD亞組高于輕、中度AD亞組和對(duì)照組，中度AD亞組高于輕度AD亞組和對(duì)照組，輕度AD亞組高于對(duì)照組（均P＜0.05）；血漿APN水平重度AD亞組低于輕、中度AD亞組和對(duì)照組，中度AD亞組低于輕度AD亞組和對(duì)照組，輕度AD亞組低于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組受試者血漿Hcy、APN水平差異（±s）

表1 各組受試者血漿Hcy、APN水平差異（±s）

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05；與輕度AD亞組比較，②P＜0.05；與中度AD亞組比較，③P＜0.05

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2.2 各組受試者血漿Aβ40、Aβ42水平及MMSE評(píng)分比較

各組血漿Aβ40水平無(wú)顯著性差異（P＞0.05），血漿Aβ42水平及MMSE評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血漿Aβ42水平及MMSE評(píng)分重度AD亞組低于輕、中度AD亞組和對(duì)照組，中度AD亞組低于輕度AD亞組和對(duì)照組，輕度AD亞組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組血漿Aβ40、Aβ42水平及MMSE評(píng)分比較（±s）

表2 各組血漿Aβ40、Aβ42水平及MMSE評(píng)分比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05；與輕度AD亞組比較，②P＜0.05；與中度AD亞組比較，③P＜0.05

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2.3 血漿Hcy、APN水平與AD患者M(jìn)MSE評(píng)分、血漿Aβ42水平的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析表明，AD患者血漿Hcy水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著負(fù)相關(guān)性（P＜0.05）；血漿APN水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著正相關(guān)性（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 血漿Hcy、APN水平與AD患者M(jìn)MSE評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

AD是一組多見(jiàn)于老年人的中樞神經(jīng)退行性疾病。Hcy是一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸脫甲基的代謝產(chǎn)物[8]。APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種對(duì)人體有保護(hù)作用的細(xì)胞因子。APN對(duì)腦神經(jīng)元具有保護(hù)作用，其可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）途徑降低體內(nèi)的活性氧水平，明顯減輕海仁酸引起的小鼠海馬神經(jīng)元興奮性中毒[12]。本研究中，血漿Hcy水平重度AD亞組高于輕、中度AD亞組和對(duì)照組，中度AD亞組高于輕度AD亞組和對(duì)照組，輕度AD亞組高于對(duì)照組；血漿APN水平重度AD亞組低于輕、中度AD亞組和對(duì)照組，中度AD亞組低于輕度AD亞組和對(duì)照組，輕度AD亞組低于對(duì)照組；表明血漿Hcy水平升高及APN水平降低與AD病情進(jìn)展存在一定聯(lián)系。

Aβ為呈β型折疊的三維空間結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)自聚性，極容易形成難溶解的沉淀，其主要有Aβ40、Aβ42 2種形式，腦內(nèi)Aβ42水平雖低于Aβ40，但更容易聚集形成沉積，是AD腦組織內(nèi)老年斑形成的主要病理因素[9]。本研究也顯示，AD患者血漿Aβ 42水平及MMSE評(píng)分隨病情加重逐漸降低，顯著低于對(duì)照組。Aβ產(chǎn)生增加沉積將導(dǎo)致或加重老年斑的形成，海馬神經(jīng)元對(duì)Aβ誘導(dǎo)的腦損傷的敏感度及對(duì)興奮毒性和氧化損傷的易感性增加將導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損害，造成認(rèn)知、記憶等功能損害，引起AD及導(dǎo)致AD病情進(jìn)展。

同時(shí)，本研究顯示，AD患者血漿Hcy水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著負(fù)相關(guān)性，血漿APN水平與其MMSE評(píng)分和血漿Aβ42水平呈顯著正相關(guān)性，表明血漿Hcy水平升高、APN水平降低與AD患者認(rèn)知功能障礙加重密切相關(guān)。Dayon L等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可通過(guò)誘導(dǎo)Herp蛋白和PS1、PS2反應(yīng)使Aβ產(chǎn)生增加，并可增加海馬神經(jīng)元對(duì)Aβ誘導(dǎo)的腦損傷的敏感度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，Hcy可能參與神經(jīng)變性病發(fā)病機(jī)制，高血漿Hcy可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡并顯著提高海馬神經(jīng)元對(duì)興奮毒性和氧化損傷的易感性[11]。Yoon G等[13]研究還發(fā)現(xiàn)，APN通過(guò)參與脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常引起的具有神經(jīng)表型特點(diǎn)的溶酶體儲(chǔ)存障礙，從而減少Aβ的產(chǎn)生和堆積。APN對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用以及對(duì)Aβ的產(chǎn)生、堆積的抑制作用均對(duì)AD病情改善有重要意義。Pákáski M等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，服用多奈哌齊的AD患者血漿ANP顯著升高，認(rèn)知功能顯著改善，亦說(shuō)明血漿ANP水平升高對(duì)AD患者認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。

綜上所述，AD患者隨病情加重血漿Hcy水平顯著升高，血漿APN水平顯著降低，其與AD患者認(rèn)知障礙程度密切相關(guān)，檢測(cè)該指標(biāo)對(duì)評(píng)估患者病情、指導(dǎo)臨床治療有一定價(jià)值。