薄芝糖肽預(yù)防免疫性血小板減少癥復(fù)發(fā)及感染的臨床研究

蘭德正

免疫性血小板減少癥 （Immunologic thrombocytopenic，ITP）是兒童期最常見的血小板減少性出血性疾病，既往被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜。目前ITP的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與多種原因引起的機(jī)體免疫紊亂有關(guān)，其中病毒感染最受關(guān)注［1］。有資料顯示，80%ITP患兒在發(fā)病前2～3周有上呼吸道感染病史，即ITP發(fā)生與病毒感染有關(guān)，研究表明繼發(fā)感染是ITP復(fù)發(fā)的重要原因之一。糖皮質(zhì)激素是治療ITP的主要藥物，部分患者使用常規(guī)劑量療效不理想，有效率約50%，藥物減量過程中可再次復(fù)發(fā)［2］。筆者所在醫(yī)院于2015年2月—2019年1月用薄芝糖肽注射液預(yù)防免疫性血小板減少癥復(fù)發(fā)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象110例ITP患兒均為住院病例，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。 其中男 56例，女 54例；年齡 0.5～13歲，平均5.6歲。病程1～4 d，均為初發(fā)。全部患兒皮膚密布大小不等的出血點(diǎn)，紫癜、瘀斑，伴牙齦及口腔黏膜出血40例，眼結(jié)合膜出血15例，鼻出血17例，消化道出血5例。外周血小板計(jì)數(shù)＜25×109/L 58例，＜50×109/L 52 例（血小板計(jì)數(shù) 100～300×109/L 為正常）。隨機(jī)分為治療組和對照組各55例，兩組在性別、年齡、病情及病程上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2研究方法兩組均給予控制感染、止血、維生素C靜脈滴注等治療，對照組在上述治療的基礎(chǔ)上給予地塞米松 （5 mg/支）0.5～1 mg/kg·d 靜脈滴注（最大量不超過30 mg/d），連用7 d后改用潑尼松（5 mg/片）1～2 mg/kg·d， 口服，2 周后漸減量， 療程3～4周。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用薄芝糖肽注射液（北京賽升藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H11022156）2 ml， 肌肉注射，1 次/d，1 個月為1個療程。

1.3觀察指標(biāo)（1）臨床觀察。觀察1個月內(nèi)臨床出血癥狀及血小板變化情況，1個月內(nèi)的感染率、感染后控制天數(shù)、復(fù)發(fā)率等。（2）血清IgG、IgA、IgM含量測定。用藥前及用藥1個月后各采血1次，測定IgG、IgA、IgM。診斷血清及參考血清值均系上海生物制品研究所制訂，采用單向瓊脂擴(kuò)散法。［正常參考值：IgG（11.2±3.2）g/L，IgA （1.70±0.56） g/L，IgM（1.35±0.59） g/L］。 （3）做植物血凝素（PHA）皮內(nèi)試驗(yàn)：每次0.1 ml于前臂屈側(cè)皮內(nèi)注射后24 h觀察結(jié)果。隨訪6個月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組ITP患兒治療1個月后療效比較見表1。

表1 兩組ITP患兒治療1個月后療效比較（±s）

表1 兩組ITP患兒治療1個月后療效比較（±s）

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2.2兩組血清Ig水平變化比較見表2。

表2 兩組ITP患兒血清Ig水平變化比較（±s，g/L）

表2 兩組ITP患兒血清Ig水平變化比較（±s，g/L）

組別 IgG IgA IgM治療組（n=55）治療前 7.28±0.96 1.21±0.74 1.15±0.22治療后 11.08±0.57 1.79±0.76 1.14±0.31對照組（n=55）治療前 7.31±0.86 1.32±0.53 1.15±0.39治療后 7.35±0.61 1.31±0.89 1.14±0.58 t值 7.09 3.84 3.72 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05

2.3兩組治療1個月感染及復(fù)發(fā)情況比較兩組患兒繼發(fā)感染、感染后控制時間、復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組不易復(fù)發(fā)，且血小板維持正常時間長。見表3。

2.4 PHA皮內(nèi)試驗(yàn)反應(yīng)1個月后做植物血凝素（PHA）皮內(nèi)試驗(yàn)，兩組皮試反應(yīng)均明顯增強(qiáng)，但治療組變化比對照組更顯著。

2.5隨訪結(jié)果半年后隨訪，治療組患兒繼發(fā)感染率低，感染后控制時間短，不易復(fù)發(fā)，且血小板維持正常時間長。對照組患兒繼發(fā)感染率高，感染后控制時間長，易復(fù)發(fā)，血小板計(jì)數(shù)不穩(wěn)定。見表4。

3 討論

ITP是一種免疫功能異常導(dǎo)致血小板減少性疾病，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ITP患兒雖然發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險相對較低，危及生命的出血罕見，但對出血的恐懼、治療相關(guān)不良反應(yīng)的擔(dān)憂、反復(fù)就診等問題，給患兒及家屬帶來了極大精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［5］。目前已有的研究提示：ITP的發(fā)生機(jī)制與感染、免疫反應(yīng)異常、遺傳易感性相關(guān)［6］。ITP治療的關(guān)鍵是短時間內(nèi)提高血小板數(shù)，減少出血風(fēng)險，治療藥物首選糖皮質(zhì)激素，但部分患者激素常規(guī)劑量療效不理想，大劑量長時間應(yīng)用激素造成機(jī)體免疫功能低下易出現(xiàn)繼發(fā)感染和復(fù)發(fā)。

表3 兩組治療1個月后感染及復(fù)發(fā)情況比較

表4 兩組隨訪6個月感染及復(fù)發(fā)情況比較

薄芝糖肽注射液是由GC1菌株經(jīng)液體發(fā)酵培養(yǎng)制得的靈芝屬薄樹芝干燥菌絲體粉末中提取制得的滅菌水溶液，其組分為多糖和多肽。該藥物具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，對機(jī)體非特異性免疫、體液免疫及細(xì)胞免疫等均有促進(jìn)作用，并具有抗氧化、清除氧自由基等作用［7］。薄芝糖肽對人體免疫功能具有明顯的調(diào)節(jié)作用：（1）對脾細(xì)胞DNA的影響。薄芝糖肽促進(jìn)脾細(xì)胞DNA、RNA合成，其作用機(jī)制是間接誘導(dǎo)DNA多聚酶的產(chǎn)生，從而改善免疫細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞中DNA的合成及細(xì)胞增殖，加速免疫應(yīng)答過程。（2）對免疫細(xì)胞的作用。薄芝糖肽能明顯促進(jìn)脾細(xì)胞及T細(xì)胞增殖，同時當(dāng)脾細(xì)胞和T細(xì)胞過度增殖時，該藥具有抑制作用，說明薄芝糖肽有雙向調(diào)節(jié)作用，能夠降低血清SIL-2R水平，使淋巴細(xì)胞IL-2R、IL-2、IL-3增強(qiáng)，能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，激活單核-巨噬系統(tǒng)，活化巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，提升外周白細(xì)胞、血小板。（3）提高血清IgG、IgA水平。增強(qiáng)體液免疫和抗感染、復(fù)發(fā)能力，詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究［9，10］。

ITP為自身抗血小板抗體致使血小板在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過多破壞所致的一種自身免疫性疾病，近年的研究發(fā)現(xiàn)ITP患兒體液免疫和細(xì)胞免疫系統(tǒng)均有明顯改變［11］。在ITP中調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞受損和血小板Toll樣受體的上調(diào)。細(xì)胞免疫異常包括Thl/Th2細(xì)胞的失衡導(dǎo)致抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2、干擾素-α、腫瘤壞死因子-β增加，慢性ITP患者IL-17及Thl7細(xì)胞均較對照組升高，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞下降也常見于ITP。而薄芝糖肽對于細(xì)胞免疫及體液免疫均具有調(diào)節(jié)功能，其在ITP中的具體免疫調(diào)節(jié)作用需要進(jìn)一步證實(shí)［12］。

筆者在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上給予薄芝糖肽治療，通過調(diào)節(jié)患者免疫功能，縮短了ITP患者感染后控制時間，降低了復(fù)發(fā)率。由于臨床觀察時間尚短，藥物療效有待進(jìn)一步探討。