• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮的合成

    2020-08-25 01:52唐文強高艷蓉劉斌
    當代化工 2020年5期
    關鍵詞:收率羥基產物

    唐文強 高艷蓉 劉斌

    摘 ? ? ?要:報道了一種2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮的合成方法。以2-羥基萘醌-1,4-二酮和(E)-查爾酮為原料通過Michael加成反應合成得到標題化合物2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮,采用MS、1H NMR和13C NMR對其化學結構進行驗證,并考察了反應條件。n(查爾酮): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 1.1 : 1;TEA用量為n(TEA): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 0.20 : 1;以二氯甲烷為溶劑,25 ℃,反應45 min為最佳反應條件,此時產物1a收率為92.9 %。對反應底物進行拓展,該最佳反應工藝條件被用于1-(3-羥基-1,4-二氧代-1,4-二羥基萘-2-基)肼-1,2-二羧酸二異丙酯1b的合成,收率達到94.4 %。

    關 ?鍵 ?詞:萘醌衍生物;3-取代-2-羥基萘醌;Michael加成;合成

    中圖分類號:TQ031.2 ? ? ? 文獻標識碼: A ? ? ? 文章編號: 1671-0460(2020)05-0794-04

    Abstract: 2-Hydroxy-3-(3-oxo-1,3-diphenylpropyl)naphthalene-1,4-dione was synthesized by the Michael addition reaction of 2-hydroxynaphthalene-1,4-dione and (E)-chalcone in the presence of triethylamine as catalyst.The structure of the product was confirmed by 1H NMR, 13C NMR and MS. The optimal reaction conditions were investigated, ?and target compound 1a was obtained in the yield of 92.9% when n(chalcone): n(2-hydroxynaphthalene-1,4-dione)was 1 : 1.1, n(TEA): n(2-hydroxynaphthalene-1,4-dione) was 0.20 : 1, dichloromethane was used as solvent, the reaction temperature was 25 ℃ and the reaction time was 45 min. The synthesis method was used for synthesis of diisopropyl 1-(3-hydroxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate 1b,and the yield reached 94.4 %.

    Key words: Naphthaquinone derivatives; 3-substituted 2-hydroxynaphthalene-1,4-dione; Michael addition reaction; Synthesis

    萘醌作為一種重要的生物活性結構骨架,廣泛地存在于許多具有生物活性的化合物結構中[1-4]。許多天然存在的萘醌及人工合成萘醌衍生物都是制備具有生物活性天然產物和藥物重要中間體[5-9]。許多含有萘醌的化合物之所以具有生物活性是因為有萘醌骨架藥效團的存在,含有萘醌結構的抗腫瘤藥物如米托蒽醌(Mitoxantrone)、雙氫胺蒽醌(Ametantrone)、阿霉素(Doxorubicin)等在臨床應用上發(fā)揮了重要的作用[10-13]:

    鑒于萘醌類化合物的所具有的重要潛在生物活性,大量的萘醌類衍生物被合成出來用于前期藥物的研究[14,15]。因而,合成并開發(fā)具有生物活性的萘醌類衍生物對于具有潛在生物活性的此類化合物的研發(fā)具有重要的意義。

    為了研究萘醌類化合物的生物活性,尤其是3-取代-2-羥基萘醌在抗腫瘤藥物中的應用,本研究以2-羥基萘醌-1,4-二酮和查爾酮為原料在三乙胺催化作用下通過Michael加成反應合成得到化合物2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮(1a),并對反應工藝進行研究,確定了化合物1a的最佳反應條件,對于反應底物進行拓展,該最佳反應工藝條件被用于1-(3-羥基-1,4-二氧代-1,4-二羥基萘-2-基)肼-1,2-二羧酸二異丙酯1b的合成。目標化合物1a和1b結構經1H NMR、13C NMR和MS確證。該合成方法為3-取代-2-羥基萘醌衍生物的合成提供了一種可行的途徑(圖1)。

    1 ?實驗部分

    1.1 ?主要原料與儀器

    2-羥基-1,4-萘醌、查爾酮,購自阿拉丁;300 ~ 400目柱層析硅膠,購自青島海洋化工廠;其他試劑均為市售分析純。

    德國Bruker公司AV400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);美國Waters公司Ultima Global Spectrometer型質譜儀(ESI源)。

    1.2 ?合成方法

    2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮(1a)的合成:

    在100 mL的三口瓶中加入2-羥基-1,4-萘醌1.74 g(10.0 mmol)、查爾酮2.29 g(11.0 mmol)、二氯甲烷(30 mL),攪拌均勻后,再加入三乙胺202 mg(2.0 mmol),體系瞬間變?yōu)榧t色,磁力攪拌,25 ℃反應45 min。反應結束后,除去溶劑,采用硅膠柱分離(V(二氯甲烷): V(甲醇)= 20 : 1)得到淡黃色油狀液體3.55 g,收率92.9%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 ~ 8.06 (m, 1H), 8.00 ~ 7.96 (m, 3H), 7.70 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.64 ~ 7.59 (m, 1H), 7.56 ~ 7.50 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 18.1, 10.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 18.1, 5.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.40, 184.32, 181.71, 152.62, 141.97, 136.76, 135.02, 133.11, 132.95, 132.88, 129.22, 128.60, 128.37, 128.08, 127.11, 126.80, 126.01, 124.95, 41.66, 36.65。

    2 ?結果與討論

    2.1 ?物料比對產物1a收率的影響

    查爾酮和2-羥基-1,4-萘醌之間發(fā)生Michael加成反應,反應中兩者的物料比對產物1a的收率具有重要的影響,結果見表1。

    當三乙胺用量為n(TEA) : n(2-羥基-1,4-萘醌) = 0.2 : 1,反應在二氯甲烷溶劑中,25 ℃(室溫)反應45 min時,當物料比n(查爾酮): n(2-羥基-1,4-萘醌)為1.0 : 1時,TLC監(jiān)測顯示原料查爾酮有剩余,收率為87.3%,我們選擇提高查爾酮的用量,盡可能使2-羥基-1,4-萘醌反應完全,一方面由于查爾酮極性較小,純化時較容易分離,而2-羥基-1,4-萘醌極性較大,在柱層析時嚴重拖尾,不利于純化分離;另一方面是由于查爾酮價格相對較低。當n(查爾酮): n(2-羥基-1,4-萘醌) 物料比為1.1 : 1時,收率明顯升高到92.9%,繼續(xù)增加查爾酮的量到1.2 : 1時,收率沒有明顯變化。繼續(xù)增加比例,收率略有降低,最終選擇最佳物料配比n(查爾酮) : n(2-羥基-1,4-萘醌)= 1.1 : 1。

    2.2 ?三乙胺用量對產物1a收率的影響

    在有機堿三乙胺(TEA)的催化作用下,查爾酮和2-羥基-1,4-萘醌發(fā)生Michael加成反應制備2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮(1a),在確定了最佳物料比n(查爾酮) : n(2-羥基-1,4-萘醌)= 1.1 : 1,而固定其他反應條件不變時,研究反應中TEA用量對產物的收率的影響,結果見表2。

    當三乙胺用量為n(TEA): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 0.10 : 1時,反應仍然能較快進行,但反應速率較慢,產物1a收率僅為82.6%,提高TEA的比例,收率明顯升高,當TEA與2-羥基-1,4-萘醌的摩爾比例提高到為0.20 : 1時,收率達到92.9%,繼續(xù)增加TEA的量,收率沒有明顯變化。最終,確定TEA用量為n(TEA) : n(2-羥基-1,4-萘醌) = 0.20 : 1。

    2.3 ?溶劑對產物1a收率的影響

    反應溶劑對反應的進行具有重要影響,在確定了最佳物料比n(查爾酮): n(2-羥基-1,4-萘醌) = 1.1 : 1,TEA用量為n(TEA): n(2-羥基-1,4-萘醌) = 0.20 : 1,其他反應條件固定不變時,繼續(xù)研究反應溶劑對產物1a的影響,結果見表3。

    由表3可見,通過篩選四種反應溶劑,發(fā)現該反應在非極性溶劑四氫呋喃(THF)和甲苯(Toluene)中收率均較低,在甲醇(MeOH)中1a收率為84.3%,以二氯甲烷(DCM)為溶劑時1a收率可達到92.9%。因此,選擇DCM作為該反應的溶劑。

    2.4 ?反應溫度對產物1a收率的影響

    在確定了最佳物料比n(查爾酮) : n(2-羥基-1,4-萘醌)= 1.1 : 1,TEA用量為n(TEA): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 0.20 : 1,二氯甲烷為溶劑,反應45 min,研究溫度對1a收率的影響,結果見表4。

    由表4可見,反應在冰浴下(0 ℃)進行時,產物1a收率僅為75.0%,當溫度高到室溫(25 ℃)時,收率從75.0%升高到92.9%,繼續(xù)升高溫度到50 ℃時,收率出現降低,可能是溫度過高而導致反應中發(fā)生副反應。因此,確定25 ℃為最佳的反應溫度。

    2.5 ?時間對產物1a收率的影響

    在確定了最佳物料比n(查爾酮) : n(2-羥基-1,4-萘醌)= 1.1 : 1,TEA用量為n(TEA): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 0.20 : 1,反應溶劑為二氯甲烷,最佳反應溫度為25 ℃后,對反應時間研究發(fā)現(見表5),當反應進行15 min時,收率為53.8%,TLC顯示原料大量剩余,延長反應時間,收率明顯增加,反應45 min,收率為92.9 %,繼續(xù)反應至60 min,收率變化不明顯。因此,45 min為最佳的反應時間。

    2.6 ?產物1a的核磁結構分析

    對于目標化合物的1H NMR分析(圖2),δ 8.11 ~ 8.06(m, 1H), 8.00 ~ 7.96(m, 3H),7.70(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H),7.64 ~ 7.59(m, 1H),7.56 ~ 7.50(m, 3H),7.43(t, J = 7.6 Hz, 2H),7.30(t, J = 7.6 Hz, 2H),7.20(t, J = 7.3 Hz, 1H)為芳環(huán)上的氫,δ 5.17(dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H)為與苯環(huán)連接的次甲基Ph-CH,δ 4.43(dd, J = 18.1, 10.0 Hz, 1H)和3.72(dd, J = 18.1, 5.4 Hz, 1H)為與苯甲?;苯酉噙B的亞甲基上的質子Ph-COCH2-。

    產物1a的核磁共振碳譜見圖3。

    3 ?反應底物拓展

    按照化合物1a最佳反應條件,以2-羥基-1,4-萘醌和偶氮二甲酸二異丙酯為原料合成得到1-(3-羥基-1,4-二氧代-1,4-二羥基萘-2-基)肼-1,2-二羧酸二異丙酯(圖4),淡黃色油狀液體,收率94.4%。

    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 20.0, 6.8 Hz, 2H), 7.81 ~ 7.69 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 5.02 (ddd, J = 23.0, 12.4, 6.2 Hz, 2H), 1.39 ~ 1.17 (m, 12H)。

    圖5為產物1b的核磁共振氫譜。

    4 ?結論

    報道一種2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮的合成方法。以2-羥基萘醌-1,4-二酮和(E)-查爾酮為原料通過Michael加成反應合成得到化合物2-羥基-3-(3-氧代-1,3-二苯基丙基)萘-1,4-二酮(1a),并對反應工藝進行研究,確定了化合物1a的最佳反應條件:n(查爾酮): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 1.1 : 1;TEA用量為n(TEA): n(2-羥基-1,4-萘醌)= 0.20 : 1;二氯甲烷為溶劑;25 ℃反應45 min,此時化合物1a收率為92.9%。對于反應底物進行拓展,該最佳反應工藝條件被用于1-(3-羥基-1,4-二氧代-1,4-二羥基萘-2-基)肼-1,2-二羧酸二異丙酯1b的合成,收率達到94.4%。目標化合物結構經1H NMR、13C NMR和MS確證。

    參考文獻:

    [1]De Andrade-Neto V F, Goulart M O, da Silva F J , et al. Antimalarial activity of phenazines from lapachol, β-lapachone and its derivatives against Plasmodium falciparum in vitro and Plasmodium berghei in vivo[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(5):1145-1149.

    [2]Tandon V K, Yadav D B, Singh R V, et al. Synthesis and biological evaluation of novel (L)-α-amino acid methyl ester, heteroalkyl, and aryl substituted 1,4-naphthoquinone derivatives as antifungal and antibacterial agents[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15(23):5324-5328.

    [3]Gomez-Monterrey I, Santelli G, Campiglia P, et al. Synthesis and cytotoxic evaluation of novel spirohydantoin derivatives of the dihydrothieno [2,3-b] naphtho-4,9-dione system[J]. Journal of medicinal chemistry, 2005,48(4), 1152-1157.

    [4]Gl?Nzel M, Ralph Bültmann, Starke K, et al. Structure–activity relationships of novel P2-receptor antagonists structurally related to Reactive Blue 2[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 40(12):1262-1276.

    [5]Castellano S, Bertamino A, Gomez-Monterrey I, et al. A practical, green, and selective approach toward the synthesis of pharmacologically important quinone-containing heterocyclic systems using alumina-catalyzed Michael addition reaction[J]. Tetrahedron Letters, 2008, 49(4):583-585.

    [6]Zhang G, Wang Y, Zhang W, et al. Organocatalytic Michael addition of naphthoquinone with α,β-unsaturated ketones: primary amine catalyzed asymmetric synthesis of lapachol analogues[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2011, 2011(11):2142-2147.

    [7]Wei P, Zhang X, Tu S, et al. New potential inhibitors of DNA topoisomerase. Part II: Design and synthesis of α-lapachone derivatives under microwave irradiation[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(3):828-830.

    [8]Hsin L W, Wang H P, Kao P H, et al. Synthesis, DNA binding, and cytotoxicity of 1,4-bis(2-amino-ethylamino)anthraquinone-amino acid conjugates[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16(2):1006-1014.

    [9]劉紅兵, 崔承彬, 任虹, 等. 天然來源萘醌及其人工衍生物抗癌劑的研究進展[J]. 天然產物研究與開發(fā), 2005, 17(1):104-107.

    [10]Galetta D S L, Markowitz C. US FDA-Approved Disease-Modifying Treatments for Multiple Sclerosis[J]. CNS Drugs, 2005, 19(3): 239-252.

    [11]Lown J W. Anthracycline and anthraquinone anticancer agents: Current status and recent developments[J]. Pharmacology and Therapeutics, 1993, 60(2):185-214.

    [12]譚琪明, 胡丹. 異鼠李素抗癌活性研究[J]. 當代化工, 2016, 45(04): 687-689.

    [13]Yao C, Tian J, Wang H, et al. Loading-free supramolecular organic framework drug delivery systems(sof-DDSs)for doxorubicin:normal plasm and multidrug resistant cancer cell-adaptive delivery and release[J]. Chinese Chemical Letters, 2017, 28(4):893-899.

    [14]Oku H, Kato T, Ishiguro K. Antipruritic effects of 1,4-naphtho- quinones and related compounds.[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2002, 25(1):137-139.

    [15]謝冰芬, 馮公侃, 黃河, 等. 新合成的紫草萘醌類衍生物TEISHNZ的細胞毒作用和誘導人鼻咽癌細胞凋亡[J]. 中草藥, 2006, 37(2):234-238.

    猜你喜歡
    收率羥基產物
    時代的流行產物
    學會從化學鍵角度分析有機反應
    美聯(lián)儲加息的產物研究
    鹽酸苯海索的合成工藝改進
    羥基化合物比較與例題剖析
    化學問答
    對《有機化學命名原則》(1980)的修改建議
    国产片内射在线| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 蜜桃在线观看..| 丝袜美足系列| av在线观看视频网站免费| 秋霞在线观看毛片| av免费观看日本| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产毛片在线视频| 韩国高清视频一区二区三区| 日本爱情动作片www.在线观看| 欧美国产精品一级二级三级| 欧美国产精品一级二级三级| 色哟哟·www| 亚洲精品国产色婷婷电影| 伦理电影免费视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲四区av| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久久国产电影| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲一区二区三区欧美精品| 最新的欧美精品一区二区| 91aial.com中文字幕在线观看| 日本色播在线视频| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲怡红院男人天堂| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久国产一区二区| 一本久久精品| 新久久久久国产一级毛片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 少妇人妻 视频| 亚洲精品色激情综合| 一本久久精品| 国产淫语在线视频| 久久久午夜欧美精品| 多毛熟女@视频| av女优亚洲男人天堂| 黄色欧美视频在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 777米奇影视久久| 99久久精品国产国产毛片| 日日啪夜夜爽| 国产免费一级a男人的天堂| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日韩免费高清中文字幕av| 三上悠亚av全集在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 欧美日韩成人在线一区二区| av国产精品久久久久影院| 婷婷成人精品国产| 熟女av电影| 午夜日本视频在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 内地一区二区视频在线| 免费av不卡在线播放| 久久精品国产自在天天线| 一区二区三区四区激情视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美三级亚洲精品| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产精品一区www在线观看| av电影中文网址| 中文字幕制服av| 国产毛片在线视频| 亚洲怡红院男人天堂| 精品国产国语对白av| 久久久久久久久久久丰满| 国产av精品麻豆| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲国产最新在线播放| 91成人精品电影| 国产熟女欧美一区二区| 精品久久久久久久久av| 亚洲成人一二三区av| 99re6热这里在线精品视频| 制服诱惑二区| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 欧美日韩成人在线一区二区| 男男h啪啪无遮挡| 九九爱精品视频在线观看| 久久狼人影院| 国产精品成人在线| 毛片一级片免费看久久久久| 免费黄频网站在线观看国产| 我的老师免费观看完整版| 亚洲精品色激情综合| a级毛片黄视频| 精品一品国产午夜福利视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 97在线人人人人妻| 日韩人妻高清精品专区| 免费观看性生交大片5| 久久久久久久国产电影| 亚洲av日韩在线播放| 精品久久国产蜜桃| 国产精品蜜桃在线观看| 九九在线视频观看精品| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲精品成人av观看孕妇| 97超碰精品成人国产| 亚洲av国产av综合av卡| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 特大巨黑吊av在线直播| .国产精品久久| 成人黄色视频免费在线看| 国产男女内射视频| av在线播放精品| 午夜激情福利司机影院| 丝瓜视频免费看黄片| 男女无遮挡免费网站观看| 日本黄色日本黄色录像| 九草在线视频观看| av.在线天堂| 一区在线观看完整版| 爱豆传媒免费全集在线观看| 有码 亚洲区| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产亚洲欧美精品永久| 一级二级三级毛片免费看| 在线观看国产h片| 精品久久国产蜜桃| 成人国产麻豆网| 精品国产一区二区三区久久久樱花| videos熟女内射| 国产在视频线精品| 中文字幕最新亚洲高清| 成人国语在线视频| 七月丁香在线播放| 亚洲精品乱久久久久久| 国国产精品蜜臀av免费| 日韩强制内射视频| 午夜福利视频精品| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 春色校园在线视频观看| av不卡在线播放| a级毛片黄视频| 久久精品国产亚洲网站| 天天影视国产精品| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 成人毛片a级毛片在线播放| 国产成人精品久久久久久| 久久精品人人爽人人爽视色| 五月开心婷婷网| 久久鲁丝午夜福利片| 在线观看免费视频网站a站| 一级爰片在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 自线自在国产av| 18禁观看日本| 亚洲成人一二三区av| 啦啦啦啦在线视频资源| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产在视频线精品| 日韩免费高清中文字幕av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 午夜免费鲁丝| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品一区二区在线不卡| 九色成人免费人妻av| 一级a做视频免费观看| 亚洲av福利一区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 又大又黄又爽视频免费| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 成人黄色视频免费在线看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品一区www在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产成人免费无遮挡视频| 99久久综合免费| 亚洲,一卡二卡三卡| 一二三四中文在线观看免费高清| 一区二区三区四区激情视频| 在线观看免费高清a一片| 精品少妇久久久久久888优播| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 日韩成人av中文字幕在线观看| 免费大片18禁| xxxhd国产人妻xxx| 国产av国产精品国产| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久影院123| 午夜免费鲁丝| 好男人视频免费观看在线| av国产久精品久网站免费入址| 99久久综合免费| 一区二区三区免费毛片| 久久午夜福利片| 好男人视频免费观看在线| 美女内射精品一级片tv| 亚洲,一卡二卡三卡| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 视频中文字幕在线观看| 视频中文字幕在线观看| 中国国产av一级| a级毛片免费高清观看在线播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 大码成人一级视频| 国产片内射在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 51国产日韩欧美| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲不卡免费看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 免费看不卡的av| 国产免费现黄频在线看| 国产成人精品无人区| 日本与韩国留学比较| 各种免费的搞黄视频| 一级二级三级毛片免费看| 国产亚洲最大av| 黄片播放在线免费| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲国产最新在线播放| 日韩 亚洲 欧美在线| 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜老司机福利剧场| 99热6这里只有精品| 成年av动漫网址| 亚洲三级黄色毛片| 久久久久久久亚洲中文字幕| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲av不卡在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲中文av在线| 久久久亚洲精品成人影院| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 一区二区av电影网| 3wmmmm亚洲av在线观看| 精品久久久久久电影网| 久久人人爽人人爽人人片va| 视频中文字幕在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 最近2019中文字幕mv第一页| 丝袜在线中文字幕| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 少妇 在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 一级爰片在线观看| 日韩成人伦理影院| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 最近的中文字幕免费完整| 美女视频免费永久观看网站| 免费黄频网站在线观看国产| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲成色77777| 国产精品 国内视频| 成人国产麻豆网| 激情五月婷婷亚洲| 久久 成人 亚洲| 啦啦啦啦在线视频资源| av黄色大香蕉| 99久久精品一区二区三区| 亚洲国产日韩一区二区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 中文天堂在线官网| av福利片在线| 国产高清国产精品国产三级| 在线观看免费高清a一片| 美女国产高潮福利片在线看| 另类精品久久| 在线播放无遮挡| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲国产精品专区欧美| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产69精品久久久久777片| 97在线人人人人妻| 在线观看一区二区三区激情| 99视频精品全部免费 在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 男女高潮啪啪啪动态图| 狂野欧美激情性bbbbbb| 日韩视频在线欧美| 久久人妻熟女aⅴ| www.色视频.com| 亚洲成人手机| 秋霞在线观看毛片| 日韩欧美一区视频在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲国产av影院在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 精品人妻熟女av久视频| 精品亚洲成国产av| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 欧美精品一区二区免费开放| 丰满乱子伦码专区| 国产在视频线精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 另类亚洲欧美激情| 在线看a的网站| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 午夜免费鲁丝| 99热这里只有是精品在线观看| 99久久精品一区二区三区| 国产熟女欧美一区二区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| av天堂久久9| 曰老女人黄片| 国产色爽女视频免费观看| 黄色配什么色好看| 久久99蜜桃精品久久| √禁漫天堂资源中文www| 久久国内精品自在自线图片| 热re99久久精品国产66热6| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产 一区精品| 成人影院久久| 一本一本综合久久| 十八禁高潮呻吟视频| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产又色又爽无遮挡免| 寂寞人妻少妇视频99o| 日本vs欧美在线观看视频| 中文字幕av电影在线播放| 性色av一级| 另类亚洲欧美激情| 亚洲精品aⅴ在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产毛片在线视频| 少妇丰满av| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 18+在线观看网站| 伊人亚洲综合成人网| 桃花免费在线播放| 国产免费视频播放在线视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 99热这里只有是精品在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 最近中文字幕2019免费版| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 五月天丁香电影| 午夜福利视频在线观看免费| 波野结衣二区三区在线| 一区二区av电影网| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲图色成人| 大话2 男鬼变身卡| 久久ye,这里只有精品| 晚上一个人看的免费电影| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 9色porny在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日韩欧美精品免费久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精品久久蜜臀av无| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲一区二区三区欧美精品| 美女cb高潮喷水在线观看| 秋霞伦理黄片| av免费在线看不卡| 欧美成人精品欧美一级黄| 日本免费在线观看一区| 国国产精品蜜臀av免费| 国产亚洲一区二区精品| 国产欧美亚洲国产| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲综合精品二区| 精品一品国产午夜福利视频| 只有这里有精品99| 日日爽夜夜爽网站| 国产日韩欧美亚洲二区| 人成视频在线观看免费观看| 久久影院123| 亚洲精品国产av蜜桃| 精品国产露脸久久av麻豆| 国产精品三级大全| 欧美亚洲日本最大视频资源| 免费高清在线观看日韩| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品熟女久久久久浪| 99久久精品一区二区三区| 国产 一区精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品久久久久久久久免| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 中国三级夫妇交换| 亚洲欧美一区二区三区国产| 免费大片黄手机在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 午夜91福利影院| 男人添女人高潮全过程视频| 午夜日本视频在线| 亚洲国产精品一区三区| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美国产精品一级二级三级| 国产乱来视频区| 九九在线视频观看精品| 成人影院久久| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 这个男人来自地球电影免费观看 | av不卡在线播放| 久久av网站| 七月丁香在线播放| 老司机亚洲免费影院| 人妻一区二区av| 国产一区亚洲一区在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 成人免费观看视频高清| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产黄色视频一区二区在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 男男h啪啪无遮挡| 一级爰片在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 日日爽夜夜爽网站| tube8黄色片| 亚洲精品,欧美精品| 热99国产精品久久久久久7| 国产精品国产av在线观看| 美女主播在线视频| 久久久久网色| 国产欧美亚洲国产| 国产男人的电影天堂91| 在线观看www视频免费| 国产男女超爽视频在线观看| 国产精品三级大全| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲精品视频女| av卡一久久| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 91精品三级在线观看| 桃花免费在线播放| 国产乱来视频区| 国产精品一区二区在线观看99| 人人澡人人妻人| 国产高清三级在线| 午夜av观看不卡| 热99国产精品久久久久久7| 51国产日韩欧美| 韩国av在线不卡| 九草在线视频观看| 亚洲av福利一区| 999精品在线视频| 亚洲成人av在线免费| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 亚洲av免费高清在线观看| 赤兔流量卡办理| 3wmmmm亚洲av在线观看| 婷婷色综合www| 亚洲久久久国产精品| 亚洲av福利一区| 91精品国产九色| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| √禁漫天堂资源中文www| 丝袜在线中文字幕| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 伦理电影免费视频| 久久久久久人妻| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 中国国产av一级| 老女人水多毛片| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 内地一区二区视频在线| 久久99一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产精品 国内视频| 国精品久久久久久国模美| 免费人成在线观看视频色| 国产国语露脸激情在线看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 免费看不卡的av| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲人与动物交配视频| 伦理电影大哥的女人| 97在线视频观看| 亚洲图色成人| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 热re99久久国产66热| 一级毛片aaaaaa免费看小| 精品久久久久久久久亚洲| 国产黄色视频一区二区在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 久久人人爽人人爽人人片va| 18禁观看日本| 久久99精品国语久久久| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 欧美精品一区二区大全| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美国产精品一级二级三级| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲精品,欧美精品| 99热6这里只有精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 成年人午夜在线观看视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 97在线人人人人妻| 久久99蜜桃精品久久| 久久国内精品自在自线图片| 国产精品不卡视频一区二区| 我的女老师完整版在线观看| 香蕉精品网在线| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黄色毛片三级朝国网站| 久久av网站| 97在线视频观看| 日韩一区二区视频免费看| 91久久精品国产一区二区三区| 免费人成在线观看视频色| www.色视频.com| 亚洲国产成人一精品久久久| 一区二区三区精品91| 五月天丁香电影| 免费高清在线观看日韩| 国产片内射在线| 一级毛片aaaaaa免费看小| 少妇人妻久久综合中文| 91精品国产九色| 久久99蜜桃精品久久| 下体分泌物呈黄色| 国产高清不卡午夜福利| 国产免费视频播放在线视频| 中国美白少妇内射xxxbb| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲美女搞黄在线观看| 97在线视频观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 综合色丁香网| 久久久久国产网址| 美女内射精品一级片tv| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产色婷婷99| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲不卡免费看| av免费观看日本| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日本与韩国留学比较| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产深夜福利视频在线观看| 日韩伦理黄色片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品,欧美精品| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产成人一区二区在线| 高清av免费在线| 国产色婷婷99| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 观看av在线不卡| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美日韩成人在线一区二区| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 男女啪啪激烈高潮av片| 人妻少妇偷人精品九色| 在线免费观看不下载黄p国产| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品久久久久成人av| 久久女婷五月综合色啪小说| 91精品国产国语对白视频| 女人久久www免费人成看片| 国产成人av激情在线播放 | 天天操日日干夜夜撸| 老司机影院成人| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产亚洲最大av| 亚洲人成网站在线观看播放| 丰满乱子伦码专区| 两个人免费观看高清视频| 九色成人免费人妻av| 久久这里有精品视频免费| 午夜激情久久久久久久| 美女中出高潮动态图| 看免费成人av毛片| 91在线精品国自产拍蜜月| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲,一卡二卡三卡| 欧美日本中文国产一区发布| 久久97久久精品| 看十八女毛片水多多多| 大片免费播放器 马上看| 老司机影院毛片| 性色avwww在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| av不卡在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久久久精品性色| 日韩一本色道免费dvd| 在线免费观看不下载黄p国产| 中文欧美无线码| 欧美成人精品欧美一级黄| 人人妻人人澡人人看| 一个人免费看片子| 国产精品免费大片|