2-羥甲基氯雷他定和4-羥甲基氯雷他定的合成路線研究

徐理 張澤宇 賀美

摘 ? ? ?要： 氯雷他定糖漿制劑生產(chǎn)和存儲過程中會產(chǎn)生的兩種雜質(zhì)（2-羥甲基氯雷他定Ⅱ和4-羥甲基氯雷他定Ⅲ）。兩種雜質(zhì)的成功合成將有助于氯雷他定的雜質(zhì)去除以及用藥安全的相關(guān)研究。以氯雷他定（Ⅰ）為原料氧化生成N-氧化物Ⅳ，然后轉(zhuǎn)化為N-甲氧基吡啶鎓鹽Ⅴ，再經(jīng)親核反應(yīng)生成腈化物Ⅵ和Ⅶ的混合物，Ⅵ和Ⅶ是生成物中的主要成分（4∶1）。Ⅵ和Ⅶ通過Pinner反應(yīng)生成酯Ⅷ和Ⅸ，經(jīng)DIBAL-H還原后得到目標(biāo)產(chǎn)物2-羥甲基氯雷他定Ⅱ與4-羥甲基氯雷他定Ⅲ。2-羥甲基氯雷他定和4-羥甲基氯雷他定的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR譜和MS譜證實，純度經(jīng)HPLC測定分別為99.38%和99.41%。

關(guān) ?鍵 ?詞：氯雷他定;2-羥甲基氯雷他定;4-羥甲基氯雷他定;抗組胺;雜質(zhì)

中圖分類號：TQ031.2 ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）05-0766-04

Abstract： The formation of two impurities of loratadine （2-hydroxymethyl loratadine Ⅱ and 4-hydroxymethyl loratadine Ⅲ） generated in producing process of loratadine syrup， was fully revealed. The successful synthesis of 2- hydroxymethyl loratadine and 4-hydroxymethyl loratadine can facilitate the impurity removal and medical-safety studies of loratadine. The crucial steps of this synthesis route were converting loratadineⅠinto the N-oxide Ⅵ， and then into the N-methoxypyridinium salt Ⅴ. The attack of cyanide ion produced the mixture of the corresponding nitriles Ⅵ and Ⅶ， with the 2-isomer predominated of 4∶1. Then Ⅵ and Ⅶ were converted into ester Ⅷ and Ⅸ by classical Pinner process， which was reduced by DIBAL-H to procudce Ⅱ and Ⅲ， respectively. 2-Hydroxymethyl loratadine and 4-hydroxymethyl loratadine were obtained， the chemical purity was determined as 99.38% and 99.41% by HPLC，and their structures were confirmed by 1H-NMR and MS， respectively.

Key words： Loratadine; 2- and 4-hydroxymethyl loratadine; Antihiatamine; Impurities

氯雷他定（loratadine，Ⅰ），化學(xué)名稱 “4-（8-氯-5，6-二氫-11H苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-11-亞基）-1-哌啶羧酸乙酯”，由美國Schering-Plough公司自主研發(fā)，于1988年3月在比利時首先上市[1，2]。氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的抗組胺藥，具有治療過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹、過敏性結(jié)膜炎、花粉癥及其他過敏性疾病的作用，且氯雷他定具有起效快、作用強、持續(xù)時間長、無中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用等特點，是人們治療過敏性疾病的首選用藥[3]。

因氯雷他定需要以糖漿制劑的形式供兒科患者服用，故市面上保有相當(dāng)數(shù)量的氯雷他定糖漿制劑（內(nèi)含檸檬酸、甘油、丙二醇、苯甲酸鈉、蔗糖等，pH為2.8）。而研究顯示，在生產(chǎn)和存儲糖漿制劑的過程中，均會檢測出幾種氯雷他定的衍生物，主要是2-羥甲基氯雷他定（2-Hydroxymethyl loratadine，Ⅱ）和4-羥甲基氯雷他定（4-Hydroxymethyl loratadine，Ⅲ）[4]。Eyjolfsson推測了氯雷他定在糖漿制劑中發(fā)生羥甲基化生成Ⅱ 和Ⅲ的化學(xué)路線（見圖1），即Ⅰ被氧氣氧化，生成了N-氧化物Ⅳ。同時，制劑中的蔗糖水解成葡萄糖與果糖，后者可在酸催化脫水過程中通過逆Aldol反應(yīng)生成2-呋喃甲醛和甲醛。此外，果糖可能形成5-（羥甲基）-2-呋喃甲醛，其作為甲醛供體也發(fā)揮了作用。然后，上述甲醛等親電試劑會攻擊Ⅳ中吡啶環(huán)上的富電子的2-位和4-位，生成Ⅹ和Ⅺ。最后Ⅹ和Ⅺ經(jīng)還原生成Ⅱ和Ⅲ[5]。但是，上述路線的Ⅱ、Ⅲ產(chǎn)率極低，不適合作為合成Ⅱ、Ⅲ的實際應(yīng)用路線。

因此，需要設(shè)計出易操作、收率更高的反應(yīng)路線。本實驗參考Cerrada[6]、Okamota和Tani[7]、Feely和Beavers-Tani[8]的策略設(shè)計合成路線，將起始物氯雷他定Ⅰ氧化生成N-氧化物Ⅳ，然后加入硫酸二甲酯轉(zhuǎn)化為N-甲氧基吡啶鎓鹽Ⅴ。

再用氰根離子進攻Ⅴ生成Ⅵ和Ⅶ的混合物，兩種產(chǎn)物均通過色譜法分離，并用于制備最終化合物（見圖2）。之后，通過對Ⅵ進行Pinner反應(yīng)生成Ⅷ，再通過二異丁基氫化鋁還原后合成目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ（見圖3）;同理可通過Ⅶ生成Ⅸ，最后合成目標(biāo)產(chǎn)物Ⅲ（見圖4）。

1 ?儀器試劑

熔點采用XT-4型顯微熔點測定儀測定，溫度未經(jīng)校正。1H-NMR譜采用Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜采用Water Quanttro micro API三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀測定。化合物純度采用Agilent 1200高效液相色譜儀測定[色譜柱XDB-C18柱（4.6 mm×150mm，5μm）]。所用溶劑均為分析純，使用時根據(jù)需要進一步干燥。

2 ?實驗過程

2.1 ?4-（8-氯-1-氧基-5，6-二氫苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶基-11亞烷基）哌啶-1-甲酸乙酯（Ⅳ）的合成

將氯雷他定1.125 g（0.064 35 mol）溶解在CH2Cl2（60 mL）中。一次性加入mCPBA（4.14 g， 0.019 5 mol），在60 ℃下攪拌25 h。TLC（展開劑：EA∶PE∶MeOH =1∶1∶0.1）顯示反應(yīng)完全。冷卻至室溫，蒸干溶劑，得到黏稠的粗品。粗品經(jīng)硅膠柱層析（VEA∶VPE∶VMeOH=100∶10∶1），得到白色固體Ⅳ（3.6 g，46.0%）。mp 139～141 ℃，1H-NMR（CDCl3）σ1.25（t，3H，CH3），2.25～2.38（m，2H，CH2），2.46～2.59（m，2H，CH2），2.75～2.96（m，2H，CH2）， 3.3.～3.47（m，4H，2×CH2），3.64～3.84（m，2H，CH2），4.11（m，2H，CH2），7.06～7.14（m，4H，Ar-H），7.20～7.26（m，1H，Ar-H），8.08（t，1H，Ar-H）。

2.2 ?4-（8-氯-2-氰基-5，6-二氫苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-亞基）哌啶-1-甲酸乙酯（Ⅵ）和 4-（8-氯-4-氰基-5，6-二氫苯并-[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-亞基）哌啶-1-甲酸乙酯（Ⅶ）的合成

將化合物Ⅳ（91.5 g，0.229 35 mol）溶于丙酮（2 750 mL）中，恒溫60 ℃攪拌，滴加硫酸二甲酯（28.935 mL，0.229 35 mol）。滴畢，60 ℃攪拌一夜。TLC1（展開劑：EA∶PE=1∶1）顯示反應(yīng)完全。蒸干溶劑，得到棕色油狀吡啶鎓鹽Ⅴ。無須進一步純化即可用于下一步。

將NaCN（22.5 g，0.459 mol）溶解在水（300mL）中，并緩慢加入溶解在水（900 mL）中的Ⅴ（29.79 g，0.225 mol）。室溫攪拌10 min，TLC2（展開劑：EA∶PE=1∶3）顯示反應(yīng)完全。用乙醚萃取，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮至干，并將粗品經(jīng)硅膠柱層析（VEA∶VPE∶VMeOH=100∶10∶1），得到白色固體Ⅵ（25.5 g，27.12%）和白色固體Ⅶ（13.5 g，14.36%）。

6：mp 193～195 ℃，1H-NMR（CDCl3）σ1.26（t，3H，CH3），2.19～2.55（m，4H，2×CH2），2.77～2.98（m，2H，CH2），3.16～3.29（m，2H，CH2），3.36～3.47（m，2H，CH2），3.72～3.78（m，2H，CH2）， 4.15（m，2H，CH2），7.09～7.20（m，3H，3×Ar-H），7.47～7.59（m，2H，2×Ar-H）;7：mp 99～100 ℃，1H-NMR（CDCl3）σ1.25（t，3H，CH3），2.37～2.34（m，4H，2×CH2），3.34～3.82（m，4H，2×CH2），3.38～3.51（m，2H，CH2），3.72～3.90（m，2H，CH2），4.17（m，2H，CH2），7.12～7.16（m，3H，3×Ar-H），7.39（d，1H，Ar-H），8.57（d，1H，Ar-H）。

2.3 ?8-氯-11-（1-乙氧基羰基哌啶-4-亞烷基）-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚-[1，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯（Ⅷ）的合成

將化合物Ⅵ（25.5 g，0.062 55 mol）溶于CH2Cl2（540 mL）和甲醇（540 mL）的混合溶液中，冷卻至0 ℃，鼓入HCl氣體5 h。TLC1（展開劑EA/PE=1：2）顯示反應(yīng)完全。室溫攪拌15小時。TLC2（展開劑EA/PE=1：3）顯示反應(yīng)完全。將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物用水（150mL）洗滌，用CH2Cl2（3×75 mL）萃取。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。殘余物通過乙醇重結(jié)晶，得到白色固體Ⅷ（18 g，65.3%）。mp 145～148 ℃. 1H-NMR（CDCl3）σ1.25（t，3H，CH3），2.28～2.53（m，4H，2×CH2），2.77～2.96（m，2H，CH2），3.08～ ?3.15（m，2H，CH2），3.35～3.44（m，2H，CH2）， 3.75～3.88（m，2H，CH2），3.95（s，3H，CH3）， 4.13（m，2H，CH2），7.12～7.21（m，3H，3×Ar-H），7.57（d，1H，Ar-H），7.91（d，1H，Ar-H）。

2.4 ?4-（8-氯-2-羥甲基-5，6-二氫苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-亞烷基）-哌啶-1-甲酸乙酯（Ⅱ）的合成

將化合物Ⅷ（11.25 g，0.025 5 mol）溶于CH2Cl2（375 mL）中，氮氣冷卻至-10 ℃。滴加DIBAL-H（105 mL，0.105 mol）。滴畢，-10 ℃攪拌3 h，TLC（展開劑：EA∶PE=1∶3）顯示反應(yīng)完全。

將混合物倒入飽和的NH4Cl溶液（150 mL）中，通過CH2Cl2（2×150 mL）萃取。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析（V EA∶V PE=2∶1），得到白色固體Ⅱ（2.25 g， 21.36%）。mp 88～90 ℃，1H-NMR（CDCl3） σ ?1.23～1.43（m，3H，CH3），2.28～2.38（m，2H，CH2），2.45～2.50（m，2H，CH2），2.77～2.91（m，2H，CH2），3.16～3.25（m，2H，CH2），3.31～3.41（m，2H，CH2）， 3.70～3.79（m，2H，CH2），4.15（m，2H，CH2）， 4.70（s，2H，OH），7.04～7.19（m，4H，4×Ar-H），7.44（d，1H，Ar-H）. EHMS m/z：413.1（[M+1]+，100）. HPLC法（XDB-C18色譜柱;流動相：MeOH∶CH3COONH4=75∶25;流速：1.0 mL·min-1，檢測保留時間為4.364 min，純度為99.38%。

2.5 ?8-氯-11-（1-乙氧基羰基哌啶-4-亞烷基）-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]-吡啶-4-羧酸甲酯（Ⅸ）的合成

將化合物Ⅶ（13.5 g，0.0331 5 mol）溶解于CH2Cl2（285 mL）和甲醇（285 mL）的混合溶液中。冷卻至0 ℃，鼓入HCl氣體5 h，TLC1（展開劑：EA∶PE=1∶2）顯示反應(yīng)完全。室溫攪拌15 h。TLC2（展開劑：EA∶PE=1∶3）顯示反應(yīng)完全。

將溶劑蒸發(fā)至干，將殘余物用水（75 mL）洗滌，用CH2Cl2（3×75 mL）萃取。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。殘余物通過乙醇重結(jié)晶得到白色固體Ⅸ（6.45 g，44.2%）。mp 150～153 ℃，1H-NMR（CDCl3）σ1.24（t，3H，CH3），2.34～2.45（m，4H，2×CH2），2.97～3.03（m，2H，CH2），3.11～3.21（m，2H，CH2），3.34～3.47（m，2H，CH2），3.50～3.78（m，2H，CH2），3.93（s，3H，CH3），4.13（m，2H，CH2），7.09（m，3H，3×Ar-H），7.48（d，1H，Ar-H），8.48（d，1H，Ar-H）。

2.6 ?4-（8-氯-4-羥甲基-5，6-二氫苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶基-11亞基）-哌啶-1-甲酸乙酯（Ⅲ）的合成

將化合物Ⅸ（6.45 g，0.014 7 mol）溶于CH2Cl2（195 mL）中，氮氣冷卻至-10 ℃，滴加DIBAL-H（60 mL，0.06 mol）。滴畢，-10 ℃攪拌混合物3 h。TLC（展開劑：EA∶PE=1∶3）顯示反應(yīng)完全。

將混合物倒入飽和的NH4Cl溶液（150 mL）中。通過CH2Cl2（2×150 mL）萃取。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮至干。粗品經(jīng)硅膠柱層析（V EA∶V PE=2∶1），得到的白色固體Ⅲ（0.72 g，12.4%）。mp 83～85 ℃，1H-NMR（CDCl3）σ1.31（t，3H，CH3），2.28～2.5（m，4H，2×CH2），2.78～2.90（m，2H，CH2），3.02～3.28（m，2H，CH2），3.31～3.49（m，2H，CH2），3.70～3.91（m，2H，CH2）， 4.15（m，2H，CH2），4.70（s，2H，OH），7.13（m，3H，3×Ar-H），7.22～7.28（m，1H，Ar-H），8.43（d，1H，Ar-H）; EHMS m/z：413.1（[M+1]+，100）。HPLC法（XDB-C18色譜柱;流動相：MeOH∶CH3COONH4=75∶25;流速：1.0 mL·min-1，檢測保留時間為4.364 min，純度為99.41%。

3 ?結(jié) 論

綜合國內(nèi)外的相關(guān)研究，提出了一條較為適用的2-羥甲基氯雷他定（Ⅱ）和4-羥甲基氯雷他定（Ⅲ）的合成方法，通過純化使這兩個雜質(zhì)的質(zhì)量分數(shù)均大于99%。利用1H-NMR確認了結(jié)構(gòu)，通過HPLC確定了純度[9，10]。本研究對建立并完善氯雷他定的分析方法、制定已知雜質(zhì)的限度、提高藥品品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，都具有重要的意義。

由中間產(chǎn)物Ⅷ和Ⅸ制備目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的過程，文獻[6]采用了將DIBAL-H分三次滴加，每次滴畢后回流加熱16 h的方法，最后目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的收率均為12%;本工藝路線采用一次性加入DIBAL-H后在-10℃下攪拌3 h，加入飽和的NH4Cl溶液進行淬滅，再進行萃取的方法。目標(biāo)產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的收率分別為21.36%和12.4%。在這一步中，本工藝路線大幅節(jié)省了時間并提高了收率，對終產(chǎn)物Ⅱ、Ⅲ的合成以及相關(guān)研究的開展有著十足的參考意義。

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