中藥灌腸治療彌漫性腹膜炎術(shù)后胃腸道功能異常的Meta分析

趙 聰，吳 洋，孫 武，楊成城，余 文，張 棟，劉寶清

急性彌漫性腹膜炎多因腹腔臟器重度炎癥擴(kuò)散或穿孔、破裂引起，它可造成腸功能麻痹以致腸屏障的破壞，使腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，而移位的內(nèi)毒素可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(mutiple organ dysfuction syndrome，MODS)[1]，病情較危重，但單純內(nèi)科保守治療多效果不佳，即使暫時(shí)好轉(zhuǎn)也可能反復(fù)發(fā)作，因此目前主要治療以腹部急診手術(shù)為主[2]。腹部手術(shù)中由于手術(shù)麻醉、創(chuàng)傷、腹腔內(nèi)臟器暴露或疾病本身刺激等原因可暫時(shí)性抑制胃腸運(yùn)動(dòng)功能，導(dǎo)致胃腸功能紊亂，不但影響患者的術(shù)后康復(fù)，而且可增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，促進(jìn)術(shù)后胃腸功能盡早恢復(fù)對(duì)改善患者預(yù)后有著重要意義。臨床改善胃腸功能的常見(jiàn)措施主要包括禁食、抗炎、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)酸堿紊亂等，但療效欠佳[4]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)雖無(wú)急性彌漫性腹膜炎的確切病名，但可以歸屬于“腹痛”、“厥心痛”、“厥逆”“腸癰”“結(jié)胸”、“瘕積聚”等疾病范疇，隨著中醫(yī)理論對(duì)術(shù)后胃腸功能障礙認(rèn)識(shí)的不斷發(fā)展，中醫(yī)中藥參與術(shù)后胃腸功能障礙的治療也取得了一定的進(jìn)展。由于腹部手術(shù)術(shù)后患者口服中藥存在難度，胃管注入中藥的方式不適用于大多數(shù)患者，因此直腸給藥的用藥方法逐漸得到了醫(yī)者的重視，顯示出中醫(yī)藥在有效提高患者的胃腸功能方面顯示出其獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)[5-6]，所以中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)該病進(jìn)行術(shù)后干預(yù)，效果明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療[7]。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 中文檢索主題詞：“彌漫性腹膜炎”“中藥灌腸”“中藥”“灌腸”“中西醫(yī)結(jié)合”。英文檢索主題詞:“diffuse peritonitis”“Chinese Herbal Enema”。計(jì)算機(jī)檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、CSCI、PHM 、Pubmed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至 2019年10月。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：RCT。研究對(duì)象：臨床診斷為急性彌漫性腹膜炎的患者，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)之一：（1）所有患者都經(jīng)過(guò)腹腔手術(shù)后病情較平穩(wěn)；（2）符合《黃家駟外科學(xué)》急腹癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（3）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。

1.2.2 干預(yù)措施 對(duì)照組給予術(shù)后西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以中藥保留灌腸。中藥保留灌腸治療要求灌腸以中藥湯劑為主對(duì)具體方劑、藥物加減、劑量無(wú)其他限制。術(shù)后西醫(yī)常規(guī)治療是指禁食、禁飲、持續(xù)胃腸減壓、抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)及酸堿平衡應(yīng)用等對(duì)癥治療。

1.2.3 觀察指標(biāo) 以下指標(biāo)至少1項(xiàng):腸鳴音恢復(fù)時(shí)間，肛門排氣時(shí)間，排便時(shí)間；術(shù)后肺部感染、傷口感染、多器官功能障礙綜合征（MODS）及繼發(fā)腸梗阻等并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 數(shù)據(jù)不全、有誤文獻(xiàn);(2)學(xué)術(shù)論文、文摘、會(huì)議文獻(xiàn)；(3)動(dòng)物及細(xì)胞組織實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

1.4 資料提取 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，提取資料，具體包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源等一般資料，患者基本信息、樣本量、基線情況、試驗(yàn)干預(yù)措施、干預(yù)持續(xù)時(shí)間以及腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門排氣恢復(fù)時(shí)間、肛門排便恢復(fù)時(shí)間、傷口感染、肺部感染、MODS及繼發(fā)性腸梗阻等結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法( Cochrane協(xié)助網(wǎng))，2名研究者獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，具體評(píng)價(jià)內(nèi)容有：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；（2）隨機(jī)化過(guò)程的隱藏；（3）盲法采用情況以及其合理性；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來(lái)源。每方面設(shè)定為“不確定”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,選擇比值RR(Risk Ratio)為合并統(tǒng)計(jì)量，描述各個(gè)研究的合并效應(yīng)量，并計(jì)算 95% 可信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2≤50%或P＞0.1，認(rèn)為各研究間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2＞50%或P≤0.1，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，采用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概況 初篩185篇文獻(xiàn)，中文22篇，英文163篇，經(jīng)進(jìn)一步篩選后納入10個(gè)研究[9-18]。結(jié)果見(jiàn)圖 1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

納入的文獻(xiàn)中病例總數(shù)813例，其中觀察組420例，對(duì)照組393例。各研究的組間基線一致性,有良好的可比性。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 10項(xiàng)研究中7項(xiàng)研究[10-13，15-16，18]提及了具體隨機(jī)方法，3項(xiàng)研究[10，12，18]使用了隨機(jī)數(shù)字?jǐn)?shù)表法，1項(xiàng)研究[13]描述了抽簽隨機(jī)分組，2項(xiàng)研究[15-16]按照入院日期奇偶數(shù)分組，1項(xiàng)研究[11]按照入院日期分組，其余研究未給出具體隨機(jī)方法。1項(xiàng)研究[12]描述隨機(jī)信封分配的隱藏，其余試驗(yàn)為描述隨機(jī)隱藏法，試驗(yàn)過(guò)程中研究者和受試者的盲法設(shè)計(jì)以及數(shù)據(jù)分析人員設(shè)盲等方面，所有研究均未提及具體方案，無(wú)法進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有研究均未見(jiàn)病例失訪、病例脫失，資料數(shù)據(jù)完整。結(jié)局指標(biāo)方面，研究未對(duì)不良反應(yīng)、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)情況進(jìn)行相關(guān)報(bào)道。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表見(jiàn)表2。結(jié)果見(jiàn)圖2 和圖3。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 META分析結(jié)果

2.3.1 肛門排氣恢復(fù)時(shí)間 共納入9項(xiàng)[9-15,17-18]研究報(bào)告了兩組肛門排氣恢復(fù)時(shí)間,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.00001, I2=97%,表明納入研究異質(zhì)性較大，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，Meta分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示以上結(jié)果均較穩(wěn)健。分析異質(zhì)性來(lái)源可能與樣本量較少，選擇灌腸方劑不同，納入文獻(xiàn)質(zhì)量差異較大，分配、隱藏盲法等均未描述相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組肛門排氣恢復(fù)時(shí)間方面短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-24.54，95% CI(-33.14，-15.94)，P＜0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖4 肛門排氣恢復(fù)時(shí)間

2.3.2 腸鳴音恢復(fù)時(shí)間 共納入5項(xiàng)[9-12,19]研究報(bào)告了兩組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.00001, I2=90%，表明納入研究異質(zhì)性較大，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，Meta分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示以上結(jié)果均較穩(wěn)健。分析異質(zhì)性來(lái)源可能與樣本量較少，選擇具體灌腸方劑不同，納入文獻(xiàn)質(zhì)量差異較大，分配、隱藏盲法等均未描述相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間方面短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD = -12.41，95% CI(-16.39，-8.43)，P＜0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖 5。

圖5 腸鳴音恢復(fù)時(shí)間

2.3.3 肛門排便恢復(fù)時(shí)間 共納入6項(xiàng)[9-12,17,19]研究報(bào)告了兩組排便恢復(fù)時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=97%，表明納入研究異質(zhì)性較大，采用敏感性分析逐一剔除納入研究，Meta分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示以上結(jié)果均較穩(wěn)健。分析異質(zhì)性來(lái)源可能與樣本量較少，選擇灌腸方劑不同，納入文獻(xiàn)質(zhì)量差異較大，分配、隱藏盲法等均未描述相關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組肛門排便恢復(fù)時(shí)間方面短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-28.36，95% CI(-40.89，-15.83)，P＜ 0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 肛門排便恢復(fù)時(shí)間

2.3.4 肺部感染 共納入3項(xiàng)[9,11,17]研究報(bào)告了兩組肺部感染情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.69,I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：在肺部感染方面，觀察組和對(duì)照組未見(jiàn)明顯差異［RR =0.38，95% CI(0.14，1.01)，P=0.05］。結(jié)果見(jiàn)圖 7。

圖7 肺部感染

2.3.5 傷口感染 共納入4項(xiàng)[10,11,16,17]研究報(bào)告了兩組傷口感染情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.88，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：在傷口感染方面，觀察組和對(duì)照組未見(jiàn)明顯差異［RR=0.45，95% CI（0.19，1.06），P=0.07］。 結(jié) 果見(jiàn)圖8。

圖8 傷口感染

2.3.6 繼發(fā)腸梗阻 共納入5項(xiàng)[9-11,13-14]研究報(bào)告了兩組繼發(fā)腸梗阻情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.88，I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組繼發(fā)腸梗阻發(fā)生少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.18，95% CI(0.08，0.42)，P＜ 0.0001］。結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖9 繼發(fā)腸梗阻

2.3.7 MODS發(fā)生率 共納入3項(xiàng)[9,11,16]研究報(bào)告了兩組MODS的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.98, I2=0%，表明納入研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：觀察組MODS發(fā)生率少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR =0.29，95% CI(O.O9,0.92)，P=0.03］。結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 MODS發(fā)生率

2.4 發(fā)表偏倚 用漏斗圖衡量文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。以RR值為橫坐標(biāo)，以RR值的對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[RR])為縱坐標(biāo)，以9項(xiàng)納入研究的肛門排氣恢復(fù)時(shí)間為結(jié)局指標(biāo)作漏斗圖，結(jié)果顯示圖中的點(diǎn)在中線兩側(cè)分布不完全對(duì)稱,由此可見(jiàn),納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。結(jié)果見(jiàn)圖11。

圖11 中藥灌腸組與對(duì)照組臨床療效的漏斗圖

2.5 敏感性分析 在繼發(fā)腸梗阻及MODS發(fā)生，轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析后，分析結(jié)果均未發(fā)生本質(zhì)性改變，合并效應(yīng)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。排除各個(gè)研究逐一進(jìn)行 Meta分析，合并結(jié)果方向未發(fā)生改變，提示繼發(fā)腸梗阻及MODS的敏感性低，具有良好的穩(wěn)定性。在肛門排氣恢復(fù)時(shí)間，腸鳴音恢復(fù)時(shí)間及肛門排便恢復(fù)，分析結(jié)果顯示異質(zhì)性變化較大，考慮異質(zhì)性來(lái)源可能與其具體使用藥物存在差異、作用療程不統(tǒng)一等有關(guān)。另外，考慮到納入文獻(xiàn)質(zhì)量差異較大，數(shù)量較少，分配、隱藏盲法等均未描述，可能也是異質(zhì)性來(lái)源的一方面。

3 討論

3.1 臨床難題 急性彌漫性腹膜炎多繼發(fā)于腹腔內(nèi)空腔臟器穿孔、外傷引起的腹壁或內(nèi)臟破裂、腹部手術(shù)，以腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、感染中毒癥狀等為主要表現(xiàn)，病情嚴(yán)重，危害性大，嚴(yán)重者可導(dǎo)致病人死亡[3，5，9，11]。彌漫性腹膜炎術(shù)后胃腸功能障礙以惡心、嘔吐、肛門停止排氣排便和腹脹腹痛等為特征，是腹部手術(shù)后一個(gè)常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，常常引起一系列不良后果，如長(zhǎng)期臥床使患者肺部感染的發(fā)生率增加，延長(zhǎng)住院時(shí)間及增加治療費(fèi)用[10-11]。嚴(yán)重的胃腸動(dòng)力障礙可影響腸道吸收功能，并使腸黏膜屏障受到破壞，腸道菌群失調(diào)，有害細(xì)菌大量增生繁殖，造成細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）或全身感染，甚至發(fā)生MODS，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[5，12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常在患者已清醒、麻醉作用消失后鼓勵(lì)其早期活動(dòng)，以利于胃腸蠕動(dòng)的恢復(fù)，從而減少胃腸功能障礙的發(fā)生；亦有利于改善全身血液循環(huán)，促進(jìn)切口愈合，減少肺部感染等并發(fā)癥，減少因靜脈血流緩慢并發(fā)深靜脈血栓的發(fā)生率[19]。

3.2 中醫(yī)優(yōu)勢(shì) 中醫(yī)中沒(méi)有關(guān)于急性彌漫性腹膜炎的具體描述，但現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為該病屬于中醫(yī)的“陽(yáng)明腑實(shí)證”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，胃為六腑之一，主腐熟水谷，以通為用，其正常生理功能有賴于人體氣血充盈?！秱摗分小瓣?yáng)明之為病，胃家實(shí)是也”指出了陽(yáng)明腑實(shí)證的病因，主因熱邪亢盛、津液虧損而出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)的病癥。該類疾病主要表現(xiàn)為脘腹痞滿、腹痛拒按、發(fā)熱、大便秘結(jié)或熱結(jié)旁流，甚者可出現(xiàn)神昏譫語(yǔ)，屬里熱實(shí)證,病位在腹部。急性彌漫性腹膜炎術(shù)后患者因久病、手術(shù)等原因?qū)е屡K腑受損、氣血虧虛，脾胃升降失調(diào)，大腸傳導(dǎo)失常，大便郁結(jié)，郁而化熱，熱結(jié)腸道，出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、便秘等“陽(yáng)明腑實(shí)證”的表現(xiàn)。

“六腑以降為順,以通為用”,故治療應(yīng)以通里攻下、理氣開(kāi)郁為主，兼以清熱解毒。而該病患者主因久病、術(shù)后臟腑虛損，脾胃運(yùn)化失常所致，故在治療過(guò)程中應(yīng)兼顧補(bǔ)益脾胃，恢復(fù)胃之通降，以助通腑泄?jié)?，祛除外邪，?biāo)本兼顧。此外，水煎后取液保留灌腸，并延長(zhǎng)藥物保留時(shí)間，可使藥物吸收更加充分，中藥療效更能體現(xiàn)，故中藥保留灌腸可有效恢復(fù)患者的胃腸功能[20]。

3.3 具體要點(diǎn) Meta分析結(jié)果顯示，觀察組胃腸功能恢復(fù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，并發(fā)癥較對(duì)照組明顯減少，提示中藥灌腸對(duì)于急性彌漫性腹炎后胃腸功能恢復(fù)有促進(jìn)作用，并且降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

在評(píng)價(jià)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)存在以下局限：（1）本病缺乏客觀的觀察指標(biāo)，主要以癥狀作為觀察指標(biāo)，導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)較主觀，可能影響真實(shí)療效的評(píng)估；（2）不同的研究所采用的診斷指標(biāo)、納入與排除指標(biāo)不盡相同，混雜因素較多，增加了試驗(yàn)的異質(zhì)性；（3）納入研究較少，且多數(shù)研究未行樣本量估算，可能造成Meta分析樣本量不足；（4）大部分試驗(yàn)未提及隨訪，無(wú)法客觀地評(píng)判中藥灌腸治療彌漫性腹膜炎術(shù)后胃腸道功能異常的遠(yuǎn)期療效。中藥灌腸是近現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體疾病的特點(diǎn)對(duì)中醫(yī)進(jìn)行的創(chuàng)新。它不僅豐富和完善中醫(yī)理論，也是中西醫(yī)結(jié)合治療疾病的典型代表?；贛eta分析的結(jié)果，筆者提出的建議如下：（1）觀察指標(biāo)設(shè)定應(yīng)按照統(tǒng)一規(guī)范，例如參照最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定彌漫性腹膜炎術(shù)后胃腸道功能紊亂癥狀量表，嚴(yán)格設(shè)定納排標(biāo)準(zhǔn)，減少混雜因素；（2）采用多樣本，多中心的臨床試驗(yàn)，增加樣本量以減少偏移；（3）增加隨訪時(shí)間以了解中藥灌腸的長(zhǎng)期的療效、治療后的復(fù)發(fā)率，從而更精確地評(píng)估中藥灌腸對(duì)于彌漫性腹炎術(shù)后胃腸功能的改善?？紤]到納入文獻(xiàn)質(zhì)量以及數(shù)量的限制，本研究結(jié)論需開(kāi)展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證，為指導(dǎo)臨床用藥提供高質(zhì)量證據(jù)。