子癇前期患者血清葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸表達水平及相關性研究

羅 晶 李 冬 馮 英 徐 萍

子癇前期（preeclampsia，PE）是產(chǎn)科常見的妊娠特發(fā)性疾病，常見癥狀有惡心嘔吐、頭痛眼花、上腹不適等，可誘發(fā)嚴重的產(chǎn)婦與新生兒并發(fā)癥[1]。目前，PE 的機制尚無統(tǒng)一共識，部分學者認為PE 可能與孕婦體內(nèi)氧化應激反應導致局部缺血，進而引發(fā)全身小血管痙攣有關[1]。葉酸的缺乏可激活機體氧化應激反應，從而導致PE 的發(fā)生與發(fā)展[2]。同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，PE 孕婦體內(nèi)Hcy 表達水平較正常孕婦要高[3]。Hcy 代謝過程需要葉酸與維生素B12 的參與[4]。因此，我們推測Hcy、葉酸與維生素B12 之間可能存在相互影響，并共同作用于PE 的發(fā)生發(fā)展。故本研究擬分析葉酸、維生素B12 以及Hcy水平與PE 的相關性，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2016 年7 月—2018 年7 月浙江省嘉興市婦幼保健院接受治療與進行分娩的68 例PE孕婦作為研究對象。根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[5]，將所有PE 孕婦分為重度PE 組（重度子癇前期）28 例，一般PE 組（子癇前期）40 例，另將同期我院進行產(chǎn)檢與正常分娩的50 名健康孕婦作為健康組。本研究所有研究對象及其家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準 子癇前期：妊娠20 周之后收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒張壓≥90mmHg，同時伴有以下任意一項：（1）尿蛋白陽性（+）；（2）累及心、肝、腎、肺之一或多個器官的；（3）血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)異常改變的；（4）累及胎盤或新生兒，判定為PE。出現(xiàn)以下任意一項的判定為重度PE[5]：（1）收縮壓≥160mmHg 或舒張壓≥110mmHg；（2）尿蛋白陽性（+++）；（3）神經(jīng)系統(tǒng)異常、視覺障礙、持續(xù)性頭痛；（4）肝酶異常，血液系統(tǒng)異常；（5）新生兒生長受限。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）臨床診斷符合子癇前期標準[5]；（2）屬于單胎妊娠；（3）能按時進行產(chǎn)檢；（4）心肝腎等功能正常；（5）近1 個月內(nèi)未服用葉酸或維生素B12。排除標準：（1）患有其他妊娠合并癥，如妊娠糖尿病、妊娠心臟病等；（2）自身免疫系統(tǒng)存在缺陷；（3）伴有宮內(nèi)感染的危險妊娠情形；（4）伴有梅毒或艾滋病等感染性疾病。

2 方 法

2.1 PE 患者血清葉酸、維生素B12、Hcy 水平測定所有患者均于發(fā)現(xiàn)PE 癥狀后的第1 周內(nèi)入組，并在入組后的第二天（治療前）清晨空腹狀態(tài)下抽取靜脈血約5mL，室溫環(huán)境下靜置30min 自然凝血，進行20min 的3000r/min 離心處理，取上層血清，使用雅培ARCHITECTt c1600 生化分析系統(tǒng)測定血清中葉酸與維生素B12 含量，采用循環(huán)酶法檢測Hcy 水平。

2.2 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量單位資料用均數(shù)±標準差（） 表示，三組間比較采用方差分析，兩組間比較進行LSD 檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，進行χ2檢驗；采用Spearman 分析進行葉酸、維生素B12、Hcy水平與PE 病程的相關性分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 三組一般資料比較 三組年齡、孕周、孕次等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

3.2 PE 患者及健康孕婦血清葉酸、維生素B12、Hcy水平比較 重度PE 組葉酸、維生素B12 水平顯著低于一般PE 組與健康組，Hcy 水平顯著高于一般PE組與健康組；一般PE 組葉酸、維生素B12 水平顯著低于健康組，Hcy 水平顯著高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 三組研究對象一般資料比較（）

表1 三組研究對象一般資料比較（）

注：重度PE 組為重度子癇前期；一般PE 組為子癇前期；健康組為健康孕婦

表2 三組研究對象葉酸、維生素B12、Hcy 水平比較（）

表2 三組研究對象葉酸、維生素B12、Hcy 水平比較（）

注：重度PE 組為重度子癇前期；一般PE 組為子癇前期；健康組為健康孕婦；Hcy 為同型半胱氨酸；與健康組比較，aP＜0.05；與一般PE 組比較，bP＜0.05

3.3 PE 患者血清葉酸、維生素B12、Hcy 水平異常情況比較 不同嚴重程度的PE 患者葉酸水平、Hcy水平的異常率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），維生素B12 水平的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

3.4 PE 患者血清葉酸、維生素B12、Hcy 與PE 病情嚴重程度的相關性分析 Spearman 相關性分析結(jié)果顯示，PE 患者葉酸水平與病情嚴重程度呈負相關（r=-0.613，P＜0.001）,維生素B12 與病情嚴重程度不具有相關性（r=-0.236，P=0.076），Hcy 與病情嚴重程度呈正相關（r=0.602，P=0.001）。

4 討論

PE 是孕婦妊娠期高血壓疾病的表現(xiàn)形式之一，能導致孕婦心、肝、腎以及腦等多個重要器官的損傷，嚴重危害母嬰健康，是導致孕婦與新生兒死亡的一個重要原因[6]。目前在關于PE 病因的眾多研究中，以氧化應激說最被廣大學者認同[7]。通常孕婦在正常的妊娠狀態(tài)下，機體的氧化與抗氧化呈現(xiàn)動態(tài)平衡，而PE 孕婦機體內(nèi)會因抗氧化物質(zhì)含量下降，氧化產(chǎn)物不斷堆積而打破這種平衡，使機體呈現(xiàn)為氧化應激狀態(tài)，造成病情進一步發(fā)展[8]。因此，尋找影響PE孕婦氧化應激反應的因素，即影響病情進一步發(fā)展的指標，對PE 的預防與治療意義重大。

近年來，有關母體葉酸及相關維生素水平與PE病情的發(fā)展得到越來越多學者的關注。本研究發(fā)現(xiàn)，重度PE 組葉酸、維生素B12 水平顯著低于一般PE組與健康組，Hcy 水平顯著高于一般PE 組與健康組（P＜0.05）；一般PE 組葉酸、維生素B12 水平顯著低于健康組，Hcy 水平顯著高于健康組（P＜0.05）。提示葉酸、維生素B12 以及Hcy 在正常孕婦與不同嚴重程度的PE 孕婦機體內(nèi)表達水平有差異。這可能是因為Hcy 是一種蛋白源性含硫氨基酸，Hcy 表達水平過高會引起血小板的聚集從而導致血管內(nèi)皮的氧化損傷[9]。最新研究認為Hcy 可通過氧化應激反應參與PE 的病情發(fā)生與發(fā)展過程[10-11]。葉酸是一種水溶性維生素，合理的補充葉酸及相關維生素，能顯著降低PE孕婦氧化應激標記物與內(nèi)皮損傷物質(zhì)含量[12-13]。維生素B12 是維生素家族中唯一含金屬元素的一類，可通過影響葉酸的含量來間接影響PE 的病情進展[14]。

相關性分析表明，PE 孕婦機體內(nèi)葉酸表達水平較健康孕婦低，且病情越重表達水平越低，在PE 孕婦體內(nèi)葉酸與Hcy 呈負相關（P＜0.001）。分析其原因可能是因為：葉酸也是Hcy 代謝所必須的因子，孕婦體內(nèi)缺乏葉酸會導致Hcy 的代謝異常，Hcy 的蓄積能夠引發(fā)機體氧化應激反應與炎癥反應，加重PE 病情進展[11，14]。本研究中，維生素B12 與PE 嚴重程度無明顯相關性，這與既往研究結(jié)果一致[11]。

綜上所述，PE 孕婦血液中葉酸含量較低，Hcy 水平較高，且病情越嚴重葉酸表達水平越低，Hcy 水平越高，應加強對孕婦孕期葉酸及Hcy 的檢測及監(jiān)控。但本研究可能會因納入的樣本量較少等問題而使結(jié)果有所偏倚，還需在今后加大樣本量、完善數(shù)據(jù)分析進行進一步的研究。

表3 子癇前期患者葉酸、維生素B12、Hcy 水平異常情況比較[例（%）]