老年性貧血的病因?qū)W研究進(jìn)展

王俊庭，陳施曉，張曉平，劉勇

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院檢驗(yàn)科，沈陽(yáng)110004)

貧血為老年人群最常見(jiàn)的疾病之一，是各種血液疾病最常用且最關(guān)鍵的指標(biāo)[1]?！秾?shí)用內(nèi)科學(xué)》[2]中將成年人血紅蛋白(hemoglobin，Hb)正常范圍定為男性120～160 g/L，女性110～150 g/L，并無(wú)老年人貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。老年人群的一般定義為65歲及以上的人群[3]。1968年世界衛(wèi)生組織指出，65歲以上的老年人，若男性Hb<130 g/L、未孕女性Hb<120 g/L，即可診斷為老年性貧血[4]。此外，判斷貧血的Hb標(biāo)準(zhǔn)，不僅與性別相關(guān)，年齡、種族等也是重要影響因素[5-6]。老年性貧血的定義應(yīng)與其基礎(chǔ)性疾病密切相關(guān)。Kito和Imai[7]的心血管健康研究報(bào)告顯示，男性的理想Hb>137 g/L，女性的理想Hb>126 g/L。另有報(bào)道則指出，當(dāng)男性Hb為140～170 g/L、女性Hb為130～150 g/L時(shí)，能夠有效避免住院與死亡的發(fā)生[8]。在住院的老年患者中，貧血的發(fā)生率為40%，而年齡>80歲、住院或療養(yǎng)院的男性貧血患病率高達(dá)50%[9]。Hb過(guò)低還是引起心血管疾病、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、情緒紊亂的重要危險(xiǎn)因素之一[8,10-14]；Hb過(guò)低也會(huì)增加暈厥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。此外，重度貧血還會(huì)增加老年患者入院頻率和延長(zhǎng)住院周期[8,17]。貧血可作為老年患者所患疾病的獨(dú)立預(yù)后因素，即使輕度貧血也將導(dǎo)致嚴(yán)重的組織器官功能損害，最終導(dǎo)致病死率升高[18]?，F(xiàn)就老年性貧血的病因?qū)W研究進(jìn)展予以綜述。

1 老年性貧血的病理學(xué)機(jī)制與相關(guān)疾病

老年性貧血不能僅用單一病因來(lái)解釋(圖1)[19]。在許多老年性貧血的案例中，導(dǎo)致病情進(jìn)展的原因較多，根據(jù)病理生理學(xué)機(jī)制，將這些潛在的病因歸納為三大類，即營(yíng)養(yǎng)缺乏性貧血、慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD)以及不能解釋的老年性貧血(unexplained anemia，UA)(表1)[20]。

EPO：促紅細(xì)胞生成素

2 老年性貧血病因分類

2.1營(yíng)養(yǎng)缺乏性貧血 缺鐵性貧血是最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)缺乏性貧血，其次是巨幼紅細(xì)胞貧血(megaloblastic anemia，MA)。 目前，缺鐵性貧血與MA是老年性貧血的兩大主要原因[21-23]。

2.1.1缺鐵性貧血 鐵缺乏往往是由營(yíng)養(yǎng)不良所引起的，而老年人的鐵缺乏主要由吸收不良導(dǎo)致。隨著年齡的增長(zhǎng)，胃腸道功能減退、藥物過(guò)多使用以及一些社會(huì)因素均可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)吸收障礙以及隨之而來(lái)的貧血[21-24]。另外，失血也是導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏性貧血的重要因素，而引起失血的原因多種多樣，如服用藥物(阿司匹林、抗凝劑等)、胃腸道疾病(消化道潰瘍、腫瘤等)以及胃腸道及其他部位的手術(shù)等[25]。因此，在治療營(yíng)養(yǎng)性貧血的過(guò)程中，不僅要補(bǔ)充鐵劑等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還應(yīng)對(duì)全身各個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行詳細(xì)檢查以尋查是否有失血的可能。

表1 與老年性貧血有關(guān)的常見(jiàn)疾病

2.1.2MA MA常由葉酸或維生素B12缺乏所致。酗酒、抗驚厥藥以及甲氨蝶呤的使用是葉酸缺乏的重要原因；而幽門(mén)螺桿菌感染、抑酸劑的使用以及萎縮性胃炎引起胃酸過(guò)少所致的維生素B12吸收障礙才是維生素B12缺乏導(dǎo)致MA的主要原因[26]。簡(jiǎn)單使用藥物即可使MA癥狀得到迅速緩解，如因維生素B12缺乏導(dǎo)致的MA，患者常伴隨神經(jīng)癥狀，在補(bǔ)充維生素B12后癥狀得到有效緩解[27]。早期的正確診斷對(duì)患者的治療及預(yù)后均十分重要，臨床根據(jù)Hb進(jìn)行老年性貧血診斷的同時(shí)，還應(yīng)加入轉(zhuǎn)鐵蛋白、維生素B12及葉酸檢測(cè)等常見(jiàn)的貧血篩查指標(biāo)。

2.2ACD ACD是繼發(fā)于慢性感染、創(chuàng)傷、炎癥或腫瘤等慢性疾病的一組貧血，其特點(diǎn)是在有足夠儲(chǔ)存鐵的情況下仍出現(xiàn)鐵代謝障礙，體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子增多。國(guó)外研究顯示，至少1/3的老年性貧血屬于 ACD，居老年性貧血病因之首[28]。

2.2.1促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)缺乏以及EPO抵抗 EPO缺乏以及紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO作用抵抗是ACD最重要的原因之一[29]。研究表明，細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)能夠抑制紅系祖細(xì)胞表面的EPO受體表達(dá)，在紅系祖細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[30]。另一方面，腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等細(xì)胞因子也具有促骨髓組織發(fā)育的作用，但其總體作用仍是抑制紅細(xì)胞生成[31-32]。由此可見(jiàn)，EPO作為一種重要的促進(jìn)紅細(xì)胞生成激素，在某種狀態(tài)下(慢性感染、創(chuàng)傷、炎癥或腫瘤等)可抑制紅系祖細(xì)胞的增殖、分化，從而抑制紅細(xì)胞集落的形成。

2.2.2鐵調(diào)素 鐵調(diào)素通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)鐵代謝產(chǎn)生影響[33]。鐵調(diào)素是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可以減少十二指腸對(duì)鐵的吸收和吞噬細(xì)胞對(duì)鐵的釋放[34]。這一機(jī)制可以通過(guò)鐵調(diào)素與跨膜轉(zhuǎn)鐵蛋白的相互作用來(lái)解釋[35-36]。機(jī)體鐵儲(chǔ)備降低則鐵調(diào)素的表達(dá)受到抑制，跨膜轉(zhuǎn)鐵蛋白將腸細(xì)胞中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)血液循環(huán)供其他組織利用；機(jī)體鐵儲(chǔ)備升高則誘導(dǎo)肝臟中的鐵調(diào)素表達(dá)增加，從而促使跨膜轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)陷降解，阻斷鐵從腸黏膜細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿中，因而血漿中的鐵濃度降低[37]。巨噬細(xì)胞每天從衰老的紅細(xì)胞中回收20～25 mg鐵，這一機(jī)制與鐵蛋白水平增高和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低共同導(dǎo)致了鐵缺乏狀態(tài)的紅細(xì)胞生成[38]。由此推測(cè)，鐵調(diào)素可調(diào)節(jié)鐵的吸收，當(dāng)機(jī)體鐵供大于求時(shí)，鐵調(diào)素降低鐵的吸收；當(dāng)人體處于貧血、缺氧時(shí)，鐵調(diào)素表達(dá)降低，促進(jìn)機(jī)體加強(qiáng)鐵的吸收，補(bǔ)充損失的鐵。另外，感染、損傷也可引起鐵調(diào)素基因表達(dá)增加，使鐵吸收減少、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵外流減少以及循環(huán)鐵減少，使儲(chǔ)存鐵增多[39]。

有報(bào)道顯示，惡性腫瘤、自身免疫性疾病、慢性腎臟病可導(dǎo)致人體鐵調(diào)素水平升高[40]。隨著年齡的增長(zhǎng)，鐵調(diào)素水平也將隨之升高[41]。有研究顯示，炎癥因子(如白細(xì)胞介素-6)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白可以上調(diào)鐵調(diào)素水平[36]；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、活性氧類(reactive oxygen species，ROS)、雌激素和睪酮的降低可以直接升高鐵調(diào)素水平[42]。這有助于理解男性和女性更年期時(shí)，內(nèi)分泌的變化會(huì)同時(shí)影響炎癥介質(zhì)和鐵調(diào)素水平[43-48]?？傊?，鐵調(diào)素調(diào)控機(jī)體鐵代謝的機(jī)制較為復(fù)雜，除了有多個(gè)因子參與外，還包括其他途徑。

2.2.3紅細(xì)胞凋亡 衰老紅細(xì)胞的吞噬作用是由細(xì)胞膜改變導(dǎo)致的，是炎癥性貧血的標(biāo)志。在生理?xiàng)l件下，衰老和被破壞紅細(xì)胞的回收主要是在脾臟中進(jìn)行的，磷脂酰絲氨酸移位到細(xì)胞膜表面是運(yùn)轉(zhuǎn)的第一步[49]，它可以使巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞并最終使衰老紅細(xì)胞在循環(huán)中消除。Lupesc等[46]研究表明，與年輕人相比，老年人體內(nèi)ROS的產(chǎn)生增加了細(xì)胞膜呈現(xiàn)磷脂酰絲氨酸紅細(xì)胞的頻率。另有研究指出，老年患者出現(xiàn)脫水或患有糖尿病以及慢性心臟疾病亦可以影響紅細(xì)胞的穩(wěn)定性[50]。

2.2.4促炎狀態(tài) “促炎狀態(tài)”這一概念為老年人貧血的高流行率和機(jī)體紊亂(包括肌肉減少癥、無(wú)力、體重減輕和虛弱)提供了潛在模型?！按傺谞顟B(tài)”這一概念由Franceschi等[48]于2000年首次提出，用于描述一個(gè)與衰老和免疫老化相關(guān)的低等級(jí)的炎癥前狀態(tài)。促炎狀態(tài)的特點(diǎn)是隨著年齡的增長(zhǎng)，促炎因子水平增高，炎癥免疫應(yīng)答慢性上調(diào)。此外，核因子κB信號(hào)的激活也被提及，老年人中性粒細(xì)胞的減少所導(dǎo)致的核因子κB信號(hào)激活，是核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體活化的強(qiáng)效誘導(dǎo)因素[49]，ROS亦是如此[51]。因此，兩種途徑均具有激活炎性小體反應(yīng)的可能。

慢性炎癥前狀態(tài)是反映年齡相關(guān)的主要免疫應(yīng)答還是對(duì)未識(shí)別的共病狀態(tài)的機(jī)體系統(tǒng)應(yīng)答目前尚無(wú)定論。有研究表明，發(fā)生在巨噬細(xì)胞中未定潛能的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP)的改變，會(huì)造成炎癥前狀態(tài)的反應(yīng)[52]。年齡、身體狀況的惡化、發(fā)熱性炎癥引起的白細(xì)胞介素-6的增多以及抑制EPO產(chǎn)生或激活鐵調(diào)素，均能導(dǎo)致貧血的發(fā)生[52-54]。但目前臨床上尚未有確切的指標(biāo)提示癥狀不顯著的局部炎癥的發(fā)生，仍需進(jìn)一步研究。

2.3UA 盡管有上述的病因與機(jī)制已被發(fā)現(xiàn)，但仍有很大一部分老年性貧血無(wú)法解釋，而這類老年患者即被歸為UA[55]。UA一般起病比較隱匿，進(jìn)展較慢，多為輕度貧血，少部分為中度貧血，容易被忽視。UA與ACD可能存在共同的生理學(xué)基礎(chǔ)。EPO水平降低與感受機(jī)制的遲鈍、促炎狀態(tài)、慢性腎功能不全、激素以及ROS的降低等均可能是UA的潛在機(jī)制。

在相當(dāng)一部分老年人中可以檢測(cè)到克隆性白細(xì)胞，這種CHIP與病死率的增加及血液惡性腫瘤有關(guān)，然而白細(xì)胞突變會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，如果這種情況發(fā)生在沒(méi)有血細(xì)胞減少的健康人身上，就被稱為CHIP[52，56-58]。一旦發(fā)生輕度貧血且符合骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)則診斷為意義未明的克隆性細(xì)胞減少癥[56，59]。意義未明的克隆性細(xì)胞減少癥與MDS患者在臨床特點(diǎn)和病程上十分相似，而且隨著時(shí)間的推移，大部分意義未明的克隆性細(xì)胞減少癥患者會(huì)進(jìn)展為MDS。CHIP與意義未明的克隆性細(xì)胞減少癥患者也可能進(jìn)展為其他血液腫瘤(如急性髓系白血病)。因此，在遇到意義不明的血細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)檢查以篩查白細(xì)胞，同時(shí)進(jìn)行骨髓的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查。

缺少分子畸變且不符合MDS及其他潛在疾病(引起血細(xì)胞減少)診斷標(biāo)準(zhǔn)的血細(xì)胞減少被稱為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥，若出現(xiàn)貧血?jiǎng)t稱為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥伴貧血(idiopathic cytopenia of unknown significance-anemia，ICUS-A)[59]。在老年人中可以經(jīng)常檢測(cè)到ICUS-A，因此，ICUS-A可能是老年性貧血的經(jīng)典原型。

由于ICUS-A導(dǎo)致的EPO水平降低與腎功能無(wú)關(guān)，有學(xué)者提出一種假說(shuō)，即腎臟老化、睪酮和雌激素合成不足所導(dǎo)致的EPO合成不足是ICUS-A發(fā)生的原因[60]。EPO水平的降低也同樣發(fā)生在MDS患者中，而重組EPO的治療對(duì)這些患者有效。隨著年齡的增長(zhǎng)，患有CHIP和意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞發(fā)育異常的患者一旦進(jìn)展為ICUS-A，也可能發(fā)展為MDS[61]。這一假說(shuō)得到了北歐評(píng)分系統(tǒng)的支持，這一評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)價(jià)EPO治療對(duì)缺乏EPO的MDS患者的療效[62]。值得注意的是，與年齡相關(guān)的EPO水平降低可能對(duì)診斷由CHIP和意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞發(fā)育異常進(jìn)展所致的MDS有重大幫助。

3 小 結(jié)

隨著我國(guó)老年人口所占比重的逐年增長(zhǎng)，老年性貧血的發(fā)病率逐漸升高，人們開(kāi)始意識(shí)到貧血不僅說(shuō)明機(jī)體可能出現(xiàn)了無(wú)明顯癥狀的疾病，而且也會(huì)導(dǎo)致老年人身體功能減退、生活質(zhì)量下降以及病死率增加。因此，應(yīng)重視老年性貧血，使其得到及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷和治療。目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)前炎癥狀態(tài)的探索取得了一定進(jìn)展，相關(guān)炎癥因子的表達(dá)對(duì)老年性貧血有重要意義。另外，鐵調(diào)素在老年貧血的發(fā)病及預(yù)后中也起重要作用，因此，降低鐵調(diào)素水平、改善炎癥狀態(tài)可能是治療老年貧血的有效途徑，但還有待更多的證據(jù)加以證實(shí)。