新斯的明拮抗肌肉松弛對行腹腔鏡手術(shù)全身麻醉患者術(shù)后恢復(fù)的影響

許坤，陳燕君，陸志俊，周進

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院麻醉科，上海 200020)

非去極化肌肉松弛藥有益于全身麻醉氣管插管和形成良好的手術(shù)條件，但是會產(chǎn)生肌肉松弛殘余作用。越來越多的證據(jù)顯示，肌肉松弛殘余不僅增加了術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率，還增加了住院醫(yī)療費用[1-3]。而新斯的明、嗅吡斯的明、安貝氯銨、加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑可提高運動神經(jīng)-骨骼肌終板部位的乙酰膽堿水平，競爭性抑制非去極化肌肉松弛藥分子的作用，從而加快恢復(fù)肌力。手術(shù)結(jié)束時，用新斯的明拮抗肌肉松弛殘余可以顯著減少麻醉相關(guān)的并發(fā)癥和降低死亡率[4-5]。然而，作為膽堿酯酶抑制劑，新斯的明會興奮心臟、氣管等器官的膽堿能受體，從而產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如心率減慢、平滑肌痙攣、分泌物增加等。有研究指出，新斯的明不但不能改善全身麻醉患者術(shù)后氧合，而且會增加住院時間和術(shù)后肺部并發(fā)癥[6]。目前，新斯的明拮抗肌肉松弛是否對麻醉后監(jiān)測治療室(post-anesthesia care unit，PACU)中患者的整體恢復(fù)有利尚不清楚。因此，本研究擬以《最低PACU出室標準》為指標，旨在探索新斯的明拮抗肌肉松弛對患者術(shù)后恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2019年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院擇期進行腹腔鏡手術(shù)需全身麻醉的1 000例患者作為研究對象。入組標準：①手術(shù)中注射羅庫溴銨和順苯磺酸順式阿曲庫銨對患者進行肌肉松弛；②年齡<70歲；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級；④手術(shù)時間在2 h以內(nèi)；⑤未患重度神經(jīng)肌肉系統(tǒng)病變；⑥未患重度肝腎功能病變。上述患者按照隨機數(shù)字法分為拮抗組和安慰劑組，每組500例。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(批號：2014年倫審053號)，患者均簽署了知情同意書。

1.2方法 所有患者術(shù)前均不用藥，送入手術(shù)室后進行常規(guī)監(jiān)護，借助18號靜脈導(dǎo)管完成外周靜脈通路的構(gòu)建。待患者進入手術(shù)室，先給予2 mg咪達唑侖。然后通過以下藥物行麻醉誘導(dǎo)：芬太尼(2 μg/kg)(國藥集團工業(yè)有限公司廊坊分公司生產(chǎn)，批號：160218，170914)、丙泊酚(2.5 mg/kg)(北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號：160322，170526)以及羅庫溴銨(也可為順苯磺酸順式阿曲庫銨，應(yīng)用劑量方面根據(jù)按3倍95%的有效藥物劑量的計量方式用藥)(荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)，批號：160525，170115)。術(shù)中的維持麻醉用藥為七氟烷，對患者血流動力學(xué)指標進行動態(tài)觀察，依此增加或降低維持麻醉用藥的濃度，并根據(jù)患者實際情況決定是否追加芬太尼。術(shù)中靜脈滴注乳酸林格液，患者60 min輸注劑量<10 mL/kg?？刂企w表溫度不低于36 ℃。手術(shù)結(jié)束前，所有患者均接受0.3 mg的鹽酸雷莫斯瓊及0.04 g的派瑞昔布注射治療。

腹腔鏡術(shù)后，將所有已建立氣管導(dǎo)管的患者轉(zhuǎn)移至PACU，其中拮抗組患者在PACU中使用新斯的明40 μg/kg(江蘇浦金藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號：160315)進行拮抗；安慰劑組患者在PACU中注射5 mL 0.9%氯化鈉溶液。監(jiān)測其體征和肌肉松弛程度，監(jiān)測過程中將刺激電極置于被監(jiān)測對象手腕尺神經(jīng)徑路上，以四個成串刺激(train of four stimulation，TOF刺激)(每次間隔0.5 min，電流強度為30 mA)監(jiān)測拇內(nèi)收肌抽搐反應(yīng)。待TOF刺激見2次抽搐反應(yīng)時，對患者予以0.9%NaCl注射液或新斯的明進行干預(yù)。氣管導(dǎo)管拔除時機由PACU麻醉醫(yī)師決定。拔管后，患者的監(jiān)測狀態(tài)改為無創(chuàng)血壓、血氧飽和度監(jiān)測和心電監(jiān)護。給予患者鼻吸氧(5 L/min)。當患者狀態(tài)達到《最低PACU出室標準》時，再次給予TOF刺激，直到TOF刺激比值(train-of-four stimulation ratio，TOFR)>0.9時，將患者送回病房，繼續(xù)給予無創(chuàng)血壓、血氧飽和度監(jiān)測和心電監(jiān)護。術(shù)后24 h進行隨訪，根據(jù)護理記錄判定患者在術(shù)后24 h內(nèi)是否出現(xiàn)低氧血癥(血氧飽和度<90%)。

1.3觀察指標 主要指標：患者被移至PACU，至其符合《最低PACU出室標準》的時間。次要指標：①患者被移至PACU時的TOFR，以及符合《最低PACU出室標準》時的TOFR；②患者拔管后24 h發(fā)生低氧血癥(血氧飽和度<90%)與否；③術(shù)后因惡心嘔吐、疼痛需治療的患者數(shù)量；④患者術(shù)后30 d內(nèi)因呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)而就醫(yī)；⑤術(shù)后住院時間；⑥住院總費用。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的一般資料比較 本研究擬納入1 000 例患者(兩組例數(shù)均等)。其中，拮抗組手術(shù)時間在2 h以上或術(shù)式有所調(diào)整的患者29例，失訪患者49例，最終納入422例。安慰劑組手術(shù)時間在2 h 以上或術(shù)式有所調(diào)整的患者19例，失訪患者81例，最終納入400例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組行腹腔鏡手術(shù)需全身麻醉患者的一般資料比較

2.2兩組患者的手術(shù)時間與術(shù)中用藥情況比較 兩組患者的手術(shù)時間、使用順式阿曲庫銨和使用羅庫溴銨的比例、肌肉松弛藥用量、芬太尼用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3兩組患者達到《最低PACU出室標準》時的時間和TOFR、入PACU時TOFR比較 拮抗組達到《最低PACU出室標準》的時間短于安慰劑組，達到《最低PACU出室標準》TOFR高于安慰劑組(P<0.01)；兩組入PACU時的TOFR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組行腹腔鏡手術(shù)需全身麻醉患者的手術(shù)時間與術(shù)中用藥情況比較

表3 兩組行腹腔鏡手術(shù)需全身麻醉患者達到《最低PACU出室標準》時的時間和TOFR、入PACU時TOFR比較

2.4兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組術(shù)后24 h低氧血癥、惡心嘔吐、疼痛、術(shù)后30 d內(nèi)因呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)就醫(yī)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。轉(zhuǎn)入病房后，無一例患者發(fā)生低氧血癥。見表4。

表4 兩組行腹腔鏡手術(shù)需全身麻醉患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5兩組患者術(shù)后住院時間和住院總費用比較 兩組患者術(shù)后住院時間和住院總費用比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

術(shù)后肌肉松弛殘余一直是全身麻醉的主要并發(fā)癥之一[7]。雖然中時效肌肉松弛藥已廣泛使用，但肌肉松弛殘余的發(fā)生比例仍較高[8-10]。在國內(nèi)常用的中時效肌肉松弛藥中，順式阿曲庫銨出現(xiàn)肌肉松弛殘余的比例為57%，羅庫溴銨出現(xiàn)肌肉松弛殘余的比例為44%[11]。目前，對患者肌力評價主要是通過肌肉松弛監(jiān)測儀進行，測定TOFR。有學(xué)者對健康受試者進行研究發(fā)現(xiàn)，當TOFR處于0.4～0.9時，受試者會出現(xiàn)睜眼困難、復(fù)視、咽水嗆咳、自覺乏力等肌力減弱癥狀；但當TOFR恢復(fù)至≥0.9時，這些不適癥狀全部消除[12]。因此，TOFR恢復(fù)至0.9被認為是肌力完全恢復(fù)的金標準。本研究中主要觀察患者的整體恢復(fù)情況，并未將TOFR恢復(fù)至0.9作為主要研究指標，但實際患者離開PACU時TOFR均恢復(fù)至0.9。

表5 兩組行腹腔鏡手術(shù)需全身麻醉患者的術(shù)后住院時間和住院總費用比較

新斯的明是一種膽堿酯酶抑制劑，它能抑制膽堿酯酶對乙酰膽堿的降解，使更多的乙酰膽堿與骨骼肌終板板處的乙酰膽堿受體結(jié)合，加快肌力的恢復(fù)。手術(shù)結(jié)束時使用新斯的明拮抗肌肉松弛藥，能顯著降低術(shù)后肌肉松弛殘余的發(fā)生率，減少麻醉相關(guān)的不良反應(yīng)[13]。因此，歐美國家麻醉醫(yī)師術(shù)后普遍將新斯的明作為拮抗藥物，其在美國麻醉患者術(shù)后的應(yīng)用率達70%以上[14-15]。《肌肉松弛藥合理使用專家共識》(中國麻醉學(xué)會制訂)也將新斯的明列入拮抗肌肉松弛殘余藥物[16]。其拮抗肌肉松弛殘余的效果與肌肉松弛程度有關(guān)。對于輕至中度的肌肉松弛，新斯的明能顯著加快肌力恢復(fù)。但對于重度肌肉松弛，新斯的明拮抗不僅使肌力恢復(fù)時間顯著延長，而且使肌力恢復(fù)時間的變異性明顯增加[17]。肌肉松弛監(jiān)測指標可以用于判斷肌肉松弛程度，一般認為TOF刺激產(chǎn)生1～2個反應(yīng)時，肌力已有中度恢復(fù)。本研究中，患者進入PACU后立即行肌肉松弛監(jiān)測，所實施的TOF刺激相隔時間為30 s，待TOF刺激產(chǎn)生2次抽搐反應(yīng)時，進行新斯的明或安慰劑注射治療，以達到最佳的拮抗效果。

新斯的明抑制膽堿酯酶功能后產(chǎn)生的過量乙酰膽堿，除了能增加與骨骼肌終板處受體的作用外，也會產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，乙酰膽堿還可以與心肌、氣管平滑肌等其他器官的M樣受體結(jié)合，引起心率減慢、氣管平滑肌痙攣、分泌物增加等不良反應(yīng)，患者在蘇醒后會產(chǎn)生術(shù)后惡心、嘔吐等癥狀。但在某些情況下，新斯的明拮抗后仍會出現(xiàn)肌肉松弛殘余：①當患者肌力已自發(fā)恢復(fù)至接近正常水平時，如繼續(xù)給予新斯的明拮抗，可能會重新使肌力減弱，這主要是因為新斯的明增加了骨骼肌終板處乙酰膽堿含量，乙酰膽堿對乙酰膽堿受體持續(xù)激活，會引起去極化阻滯，影響離子通道的繼續(xù)開放，從而使肌力減弱；②當患者處于深度肌肉松弛狀態(tài)下時，非去極化肌肉松弛藥分子大量與乙酰膽堿受體結(jié)合，干擾了乙酰膽堿的作用，從而使肌肉松弛恢復(fù)時間明顯延長；③在某些病理情況或有其他藥物的作用下，肌肉松弛藥代謝受到抑制，作用時間明顯延長，肌肉松弛藥半衰期超過新斯的明的半衰期，故當新斯的明作用消退后，可能使患者再次出現(xiàn)肌肉松弛的癥狀。因此，新斯的明拮抗非去極化肌肉松弛藥的利弊需進一步評價。Grosse-Sundrup等[18]開展的一項包含38 000例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新斯的明拮抗肌肉松弛增加了患者術(shù)后低氧血癥的發(fā)生(血氧飽和度<90%)和再次氣管插管的風(fēng)險。Sasaki等[6]測定了患者PACU中氧合狀態(tài)、術(shù)后肺不張發(fā)生和術(shù)后住院時間發(fā)現(xiàn)，新斯的明拮抗并不能改善患者在PACU中的氧合狀態(tài)，且當大劑量(>60 μg/kg)使用新斯的明時，患者的術(shù)后住院時間和發(fā)生肺不張的風(fēng)險均明顯增加[6]。但本研究中，使用新斯的明拮抗后，患者恢復(fù)至達到《最低PACU出室標準》的時間明顯縮短，且當達到該標準時，TOFR明顯高于安慰劑組。本研究結(jié)果還顯示，新斯的明拮抗(輔以阿托品)未增加患者術(shù)后并發(fā)癥(低氧血癥、惡心嘔吐、術(shù)后疼痛和術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥)的發(fā)生率，未增加術(shù)后住院時間和總住院費用，說明新斯的明拮抗可以加快患者術(shù)后恢復(fù)，不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，也不會增加醫(yī)療費用。本研究與上述兩個研究的不同之處為：①Sasaki等[6]的研究患者是在手術(shù)室中拔出氣管導(dǎo)管后再送入PACU，而本研究中患者是送入PACU中再進行拔管，兩個研究患者進入PACU時的肌肉松弛程度存在差異，故對試驗結(jié)果產(chǎn)生一定影響；② Sasaki 等[6]的研究使用新斯的明劑量為60 μg/kg,這一劑量不但不會加快患者恢復(fù)反而會引起較高的不良反應(yīng)率，而本研究采用40 μg/kg的劑量，證實低劑量新斯的明可以加快患者恢復(fù)，故劑量因素產(chǎn)生結(jié)果差異。以往有研究表明，新斯的明高于40 μg/kg時，患者肌力恢復(fù)不再進一步加速[19]，故本研究應(yīng)用低劑量(40 μg/kg)新斯的明。Sasaki等[6]研究發(fā)現(xiàn)，僅大劑量(>60 μg/kg)新斯的明才能延長患者術(shù)后住院時間，增加肺不張的發(fā)生率。

以往研究只納入肌肉松弛監(jiān)測指標來判定肌肉松弛恢復(fù)的情況，而患者麻醉恢復(fù)應(yīng)是系統(tǒng)性的，不僅僅是肌力恢復(fù)。本研究首次采用《最低PACU出室標準》作為患者麻醉恢復(fù)的主要指標。該指標不僅評價了肌力恢復(fù)，還評價了心血管、呼吸等各主要器官功能的恢復(fù)[7]。新斯的明的作用不局限于神經(jīng)肌肉突觸，還對心、肺、胃腸道等均有藥理作用，所以《最低PACU出室標準》較單純TOFR更適合于本試驗的研究目的，結(jié)果也更適合用于指導(dǎo)臨床工作。本研究結(jié)果支持使用新斯的明拮抗肌肉松弛殘余。新斯的明不會增加術(shù)后肺部并發(fā)癥。一項臨床研究顯示，新斯的明拮抗對患者恢復(fù)無不良影響[20]。其拮抗效果、不良反應(yīng)受劑量影響，但本研究只對40 μg/kg的劑量展開探討，調(diào)低劑量是否仍具備有效性，尚待進一步研究。

綜上可知，低劑量(40 μg/kg)新斯的明可幫助患者于PACU內(nèi)盡快恢復(fù)，且不會延長患者術(shù)后住院時間、增加總住院費用以及術(shù)后呼吸系統(tǒng)不良的發(fā)生率。