胰腺癌術(shù)后輔助藥物治療的研究進(jìn)展

范曉娜 王 丹 黎清煒 綜述 李志偉 審校

胰腺癌是一種高致命的惡性腫瘤，其發(fā)病率幾乎等同于死亡率，5年生存率不足8%[1]。手術(shù)是改善預(yù)后最重要的方法，可以將5年生存率提高到10%[2]。但是，單純行胰腺癌手術(shù)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的幾率仍然很高。這些患者的預(yù)后主要取決于病理組織學(xué)分級、腫瘤的大小和位置。其中，腫瘤切除邊緣陽性、術(shù)后淋巴結(jié)陽性和CA19-9水平升高是疾病復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素[3]。有回顧性研究表明胰腺癌術(shù)后患者平均復(fù)發(fā)時間為17.4±13.2個月，局部復(fù)發(fā)(84.4%)最常見[4]，因此針對胰腺癌術(shù)后的患者進(jìn)行規(guī)范、合理、綜合的輔助藥物治療極為重要，可提高總生存期(OS)及改善預(yù)后。迄今為止，關(guān)于胰腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究有很多，但結(jié)論存在較大差異，本文在收集臨床研究資料的基礎(chǔ)上進(jìn)行整理分析，對胰腺癌術(shù)后藥物輔助治療進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌術(shù)后化學(xué)藥物治療1.1 單藥化療

1993年，Bakkevold等[5]首次發(fā)表一項隨機(jī)研究，評估5-氟尿嘧啶(5-FU)在胰腺癌輔助化療中的作用。相比觀察組，術(shù)后使用5-FU和阿霉素輔助化療組中位生存期由11個月提高到23個月(P=0.04)，1年生存率由45%提高到70%。另一項ESPAC-1[6]研究結(jié)果確立了5-FU和亞葉酸鈣作為胰腺癌輔助治療的首選藥物。術(shù)后接受氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣化療的患者和觀察組中位生存期為19.7個月和14個月(P=0.0005)。2008年，Conko-001研究[7]確定了單藥吉西他濱(GEM)在輔助化療中的“霸主地位”。胰腺癌術(shù)后使用GEM組對比觀察組，中位無病生存期分別為13.4個月和6.7個月(P<0.001)。日本的另一項Ⅲ期研究(JSAP-02)同樣證實GEM輔助化療有效[8]。2012年，Sudo等[9]報道了針對R0或R1切除術(shù)后患者非劣效性、Ⅲ期臨床研究(JASPAC-01)，對比GEM和S-1在術(shù)后輔助化療中的療效，S-1組和GEM組兩年生存率分別為70%(95%CI：63%～76%)和53%(95%CI：46%～60%)，在中期分析中，對比OS，S-1非劣于GEM且優(yōu)于GEM(HR=0.56，95%CI：0.42～0.74；非劣效性：P<0.0001；優(yōu)效性：P<0.0001)。另一項研究表明S-1在胰腺癌術(shù)后輔助化療中對消除微轉(zhuǎn)移有一定的作用[10]。但當(dāng)前S-1尚未廣泛用于非亞洲地區(qū)的患者，其原因可能是其在歐美人群中缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以及對歐美患者有更強(qiáng)的胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等[11]。

ESPAC-3研究將術(shù)后GEM化療與5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣化療進(jìn)行對比研究，研究表明，兩組患者間中位OS無統(tǒng)計學(xué)差異，分別為23.0個月和23.6個月(P=0.39)，但后者治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件較多[12]。ESPAC-3回顧性分析腫瘤平衡核苷轉(zhuǎn)運蛋白1(ENT1)為細(xì)胞攝取GEM的關(guān)鍵因子，可預(yù)測GEM的有效性[13]。另外胰腺癌術(shù)后完成6周期輔助化療的患者，輔助化療開始時間不是獨立預(yù)后因素，術(shù)后輔助化療在術(shù)后12周內(nèi)開始不影響化療效果，反而有利于機(jī)體術(shù)后恢復(fù)[14]。

1.2 聯(lián)合化療

聯(lián)合方案化療在胰腺癌術(shù)后輔助化療中已取得良好的療效?？汕谐认侔┎∪私邮蹽EM聯(lián)合替吉奧(GS)方案治療的中位OS和無病生存期分別為44.1個月和23.9個月[15]。2017年隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(ESPAC-4)對比GEM聯(lián)合卡培他濱(G+CP組)中位OS為28.0個月(95%CI：23.5～31.5)，中位無復(fù)發(fā)生存期13.9個月(95%CI：12.1～16.6)，聯(lián)合組總生存優(yōu)于GEM單藥組[16]。Kosuge等[17]發(fā)表隨機(jī)試驗結(jié)果，對于胰腺癌R0切除的病人，5-FU聯(lián)合順鉑組中位生存期和5年復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)意義。在Postlewait等[18]的研究中表明，對于胰腺癌切除的患者，GEM聯(lián)合順鉑方案中位無復(fù)發(fā)生存期和中位OS分別為16.7個月和37.5個月，該方案更易引起中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。PRODIGE24/CCTG PA.6研究證實[19]，對于R0或R1切除胰腺癌患者，試驗組接受mFOLFIRINOX化療，對照組接受GEM單藥，試驗組與對照組的主要研究終點中位無進(jìn)展生存期(DFS)分別為21.6個月和12.8個月(P<0.0001)，中位OS分別為54.4個月和35.0個月(P=0.003)?？梢妋FOLFIRINOX輔助化療效果顯著優(yōu)于吉西他濱單藥，明顯改善DFS和OS，且在各預(yù)設(shè)的亞組人群中均表現(xiàn)為優(yōu)效性。

綜上，胰腺癌術(shù)后輔助化療在臨床上運用廣泛，已行研究中mFOLFIRINOX方案效果優(yōu)于其他化療方案，但因毒性較高，在亞洲人群中能否耐受尚需深入驗證。目前針對胰腺癌術(shù)后輔助化療的Ⅲ期臨床試驗：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合GEM方案，以及FOLFOX聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇等方案的輔助化療臨床試驗正在進(jìn)行。隨著治療胰腺癌晚期治療藥物的證據(jù)日益成熟，白蛋白結(jié)合性紫杉醇等新型藥物和方案陸續(xù)加入術(shù)后輔助研究計劃，或許在一定程度上能進(jìn)一步改善胰腺癌病人的預(yù)后。

2 術(shù)后輔助靶向治療

隨著腫瘤基因組學(xué)及基因組藥物學(xué)的進(jìn)展，腫瘤的靶向治療為腫瘤精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。最常見的分子靶點是表皮生長因子受體-1(EGFR/HER1)/KRAS、人表皮生長因子受體-2(HER2)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)，這些基因在大部分胰腺癌中過表達(dá)，但是大多數(shù)靶向藥物的療效并不理想[20]。

CONKO-005臨床研究旨在評估厄洛替尼聯(lián)合GEM治療對胰腺癌R0切除術(shù)輔助治療的療效，厄洛替尼通過抑制與表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化發(fā)揮作用。該研究將436位胰腺導(dǎo)管腺癌R0切除術(shù)后患者，隨機(jī)分為GEM組和GEM聯(lián)合厄洛替尼(GemErlo)組，兩組DFS無統(tǒng)計學(xué)差異(GemErlo組中位DFS 11.4個月，GEM組中位DFS 11.4個月)，GemErlo及GEM組中位OS分別為24.5個月和26.5個月[21-22]。RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路抑制劑索拉非尼能直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。一項雙盲Ⅱb期關(guān)于索拉非尼的LBA18-CONKO-006研究對納入R1切除的127名胰腺癌患者進(jìn)行分析，未能證實索拉非尼聯(lián)合GEM組較單純GEM組延長高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的DFS[23]?？笶GFR單抗西妥昔單抗的Ⅱ期單臂ATIP試驗中研究了西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱在胰腺術(shù)后輔助治療中的作用，其中位DFS和中位OS分別為10.0個月和22.4個月，西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱并未優(yōu)于歷史對照單藥GEM化療，且亞組分析表明，K-Ras的突變情況不是DFS及OS的主要影響因素[24]。

綜上所述，盡管目前針對胰腺癌輔助靶向治療尚未取得實質(zhì)性進(jìn)展，但隨著基因技術(shù)的發(fā)展與完善，人們能夠檢測出胰腺癌患者的全基因組，并進(jìn)一步探尋胰腺癌的易感基因，有望為分子靶向輔助治療提供新的研究方向。

3 胰腺癌術(shù)后免疫治療

3.1 去除免疫抑制

目前在晚期胰腺癌真實事件研究中，將晚期胰腺癌病人分為：單用PD-1/PD-L1抑制劑組，或聯(lián)合其他治療組如化療、靶向治療、CTLA-4抑制劑等。結(jié)果表明聯(lián)合治療組與單用PD-1/PD-L1抑制劑中位OS分別為5.4個月和2.0個月(P=0.02)，在晚期一線治療中加入免疫抑制劑比在二線或多線中加入胰腺癌晚期病人生存期長，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.161)[25]。Indoximod是IDO信號傳導(dǎo)通路抑制劑，其聯(lián)合化療打破了免疫治療在晚期胰腺癌無效的僵局，2018年Bahary等(AB4051)開展了Indoximod聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇GEM治療研究，與歷史對照相比，中位OS由8.5個月提高到10.9個月，總緩解率為46.2%[26]。但胰腺癌術(shù)后輔助藥物治療中，PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑及Indoximod尚未有研究數(shù)據(jù)的發(fā)表。

3.2 主動免疫

3.2.1 腫瘤多肽疫苗 采用腫瘤細(xì)胞表面洗脫的抗原多肽或腫瘤細(xì)胞內(nèi)部異常表達(dá)的蛋白制備多肽疫苗，日本Ⅱ期單臂臨床試驗表明肽雞尾酒疫苗OCV-C01聯(lián)合GEM在胰腺癌術(shù)后切除病人中是可耐受的，且KIF20A表達(dá)陽性患者，接種OCV-C01后誘導(dǎo)KIF20A特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞生長分化，有助于延長中位DFS至15.8個月[27]。OCV-C01是來源于KIF20A、血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1和VEGFR2的表位肽，其可能在以后胰腺癌術(shù)后輔助治療中發(fā)揮使用價值，但缺乏大規(guī)模臨床實驗證明其有效性。

3.2.2 全細(xì)胞疫苗 在腫瘤特異性抗原尚未明確的情況下，腫瘤全細(xì)胞疫苗有其獨特的優(yōu)勢。GVAX Pancreas是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，衍生于人類癌細(xì)胞系，這些細(xì)胞系已被遺傳改造可分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，能夠促進(jìn)樹突狀細(xì)胞生長分化。在一項胰腺癌術(shù)后患者的II期研究中，接受GVAX Pancreas治療并輔以放化療，患者中位DFS和OS分別為17.3個月和24.8個月，1年無進(jìn)展生存率和1年總生存率分別為67%和85%[28]。超急性胰腺癌疫苗(Algenpantucel-L)由輻射處理過的胰腺癌細(xì)胞株制成，通過轉(zhuǎn)染能表達(dá)鼠α-1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶合成的細(xì)胞表面蛋白α-半乳糖抗原能觸發(fā)超急性免疫排斥反應(yīng)，引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用從而殺滅癌細(xì)胞。Ⅱ期研究表明，胰腺癌術(shù)后患者接受Algenpantucel-L聯(lián)合單藥GEM化療及5-FU為基礎(chǔ)的放療，1年無病生存率提高至為62%，中位無病生存期為24.1個月[29]。目前針對該藥品多中心、Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行，結(jié)果令人期待。

4 小結(jié)與展望

胰腺癌是一種惡性程度高、治療困難、預(yù)后極差的惡性腫瘤之一。目前術(shù)后輔助治療未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。除單純化療外，氟尿嘧啶或GEM同步放化療在臨床上運用廣泛，立體定向放療(SBRT)有望為胰腺癌術(shù)后預(yù)防局部復(fù)發(fā)提供選擇[30]。近年來，胰腺癌術(shù)后存在極高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率使新輔助治療成為研究的熱點內(nèi)容，臨床研究表明可切除胰腺癌使用GEM聯(lián)合GS新輔助化療明顯延長患者總生存期[31-32]。對于胰腺癌術(shù)后治療，應(yīng)繼續(xù)開展多中心、Ⅲ期臨床對照研究，以進(jìn)一步明確各種治療方案和治療模式的作用。靶向治療尚未在術(shù)后輔助治療方面取得明確進(jìn)展，但未來有望通過分子生物標(biāo)志物、基因檢測等尋找胰腺癌敏感靶點指導(dǎo)治療。未來以傳統(tǒng)輔助化療為基礎(chǔ)，探索其結(jié)合靶向藥物治療或免疫治療、或者聯(lián)合靶向及免疫治療等新方法是有價值探索的方向。綜上，在前期研究的基礎(chǔ)上，合理規(guī)劃管理胰腺癌綜合治療，探索多種治療模式，結(jié)合新型治療理念，改善胰腺癌的預(yù)后。