易誤診為炎性肌病的肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B型一例報(bào)告

劉明，冷曉梅

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B型(limb girdle muscular dystrophy type 2B,LGMD2B)是由于DYSF基因突變導(dǎo)致的肌膜蛋白dysferlin表達(dá)減弱或缺失引起的一組以進(jìn)行性肌無力、肌萎縮為特征的常染色體隱性遺傳性肌病，以肢體近端肌無力為主要臨床特點(diǎn)[1]。LGMD2B多在19～27歲起病，早期可以表現(xiàn)為無癥狀高肌酸激酶血癥，中后期絕大部分患者進(jìn)展為肢帶綜合征，伴小腿后群變細(xì)及血肌酸激酶水平顯著升高[2]。

1 病例摘要

患者,女性，18歲,高三學(xué)生。發(fā)現(xiàn)“肌酸激酶升高半年”?；颊甙肽昵耙蛟诮?jīng)期接種人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗后自覺寒戰(zhàn)、發(fā)熱，感頭暈、咽痛，無咳嗽及頭痛等,自行服用尼美舒利后癥狀好轉(zhuǎn)。一周后再發(fā)上述癥狀，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，完善常規(guī)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肌酸激酶(CK)8 167 U/L,因當(dāng)時(shí)患者無胸悶、胸痛，心電圖正常，無肌痛、肌無力，無皮疹、技工手等特殊癥狀，故未予特殊處理。1周后復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)175.4 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)271.2 U/L，CK達(dá)11 348 U/L，遂于2018年12月就診于邵陽(yáng)市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診，考慮：“肌酸激酶升高查因：多發(fā)性肌炎？其他？”完善抗核抗體(ANA)譜示陰性。肌炎抗體譜(肌炎特異性+肌炎相關(guān)性自身抗體)示陰性。紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)均陰性，肌電圖示可疑肌源性損害電生理改變。因患者無明顯肌痛、肌乏力癥狀，舉臂、抬肩、抬頭、蹲位站立均無異常，亦無胸悶、氣促等不適，患者家屬予其自行服用輔酶Q10治療，后多次復(fù)查CK波動(dòng)在8 000～11 000 U/L之間。為求進(jìn)一步診治，患者于2019年6月再次來本院風(fēng)濕免疫科門診就診，門診擬考慮“肌酸激酶升高查因：炎性肌??？其他？”收住院?；颊呓荒陙砼几袑懽鳂I(yè)久時(shí)雙上臂酸痛不適。偶感進(jìn)食哽噎感，無肌無力，無皮疹、光過敏、雷諾現(xiàn)象，無胸痛、氣促等不適。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)正常，主動(dòng)步態(tài)，肺部、心臟、腹部體查未見陽(yáng)性體征。脊柱四肢無畸形，活動(dòng)正常，四肢肌力V級(jí)，肌張力正常。雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)伸側(cè)可見明顯色素沉著。既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院后完善相關(guān)檢查：ALT 87.5 U/L，AST 95 U/L，CK 8 416 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)137 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)419 U/L，ESR、CRP、D二聚體、凝血常規(guī)、降鈣素原(PCT)、類風(fēng)濕因子(RF)、腦鈉肽(BNP)、腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、抗核抗體(ANA)譜、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、補(bǔ)體(C3、C4)、抗心磷脂抗體、p-ANCA(核周型)、c-ANCA(胞漿型)、肌炎抗體譜(肌炎特異性+相關(guān)性自身抗體)等均未見異常。胸部CT、心電圖、心臟彩超、肝膽脾胰泌尿系彩超均未見異常。雙大腿MRI示雙大腿肌肉水腫，請(qǐng)結(jié)合臨床。肌電圖示右側(cè)脛前肌、右側(cè)股內(nèi)側(cè)頭肌、左側(cè)肱二頭肌、左側(cè)三角肌肌電圖呈肌源性損害。患者仍診斷不明確，為進(jìn)一步明確診斷行肌肉活檢(左側(cè)肱三頭肌組織)：電鏡下見肌原纖維排列基本規(guī)則，局部見肌原纖維撕裂、溶解、肌節(jié)消失(圖1)。光鏡下(圖2)免疫組織化學(xué)染色Dysferlin肌纖維膜和胞漿均陰性,符合進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良(Dysferlinopathy)。

圖1 患者肌肉活檢圖(左側(cè)肱三頭肌)(光鏡)

圖1 患者肌肉活檢圖(左側(cè)肱三頭肌)(電鏡)

初步診斷：進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，考慮與遺傳相關(guān)。為更進(jìn)一步查明病因建議完善基因檢測(cè)(金域醫(yī)學(xué))：檢測(cè)到患者DYSF基因有兩個(gè)致病的雜合突變(表1)。對(duì)患者父母及弟弟行相同基因檢測(cè)，結(jié)果顯示父親：檢測(cè)到DYSF基因一個(gè)雜合致病突變；母親：檢測(cè)到DYSF基因一個(gè)雜合致病突變；弟弟：檢測(cè)到DYSF基因一個(gè)雜合致病突變，與父親相同。

表1 患者及親屬DYSF突變檢測(cè)

結(jié)合病史、肌肉活檢免疫組化檢查及基因檢測(cè)，該患者LGMD2B型診斷明確。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，暫無特殊治療方法。囑患者避免劇烈運(yùn)動(dòng)、避免勞累、定期隨診。

2 討論

肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(LGMD)是一組臨床表現(xiàn)為肢帶肌無力及萎縮、具有遺傳異質(zhì)性的肌肉疾病。1995年歐洲神經(jīng)肌病中心工作組根據(jù)遺傳方式將LGMD分為L(zhǎng)GMD1型(常染色體顯性)和LGMD2型(常染色體隱性)，每一型根據(jù)不同基因缺陷又分為許多亞型[3]。LGMD2B致病基因Dysferlin位于常染色體2p13區(qū)。LGMD2B的臨床表現(xiàn)特異性不高，易與其他炎性肌病相混淆，尤其與多發(fā)性肌炎(polymyositis; PM)相混淆。LGMD2B易誤診為PM是因?yàn)槎呔哂邢嗨频呐R床特點(diǎn)：近端肌無力、肌萎縮，血清肌酸激酶明顯增高、肌電圖呈肌源性異常，肌肉活檢組織化學(xué)顯示均可有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，不同程度肌細(xì)胞變性、壞死[4]。兩者的臨床鑒別點(diǎn)：PM有肌肉疼痛，ESR、CRP增高；LGMD2B多無肌痛，ESR、CRP正常。但現(xiàn)實(shí)臨床工作中發(fā)現(xiàn)大部分PM患者肌痛癥狀不明顯，ESR正常，所以有時(shí)憑臨床表現(xiàn)及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查不能鑒別PM和LGMD2B。單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色檢測(cè) Dysferlin蛋白是鑒別兩者的關(guān)鍵。LGMD2B肌纖維膜Dysferlin蛋白缺失，而多發(fā)性肌炎患者抗dysferlin抗體呈陽(yáng)性表達(dá)[5]。LGMD2B型與PM的臨床和病理學(xué)特征相似，LGMD2B型常被誤診為PM而給予長(zhǎng)期、大量糖皮質(zhì)激素治療，患者肌無力癥狀不但沒有好轉(zhuǎn)，反而進(jìn)行性加重。有研究報(bào)道糖皮質(zhì)激素治療LGMD2B型雖然可以暫時(shí)提高肌力，但最終會(huì)因疾病進(jìn)展導(dǎo)致無法挽回的肌肉損害[6]。糖皮質(zhì)激素治療LGMD2B型無效,這表明炎性反應(yīng)在其發(fā)病機(jī)制中不起主要作用。鑒于LGMD2B型與PM在臨床表現(xiàn)和病理學(xué)改變上有相似性，而發(fā)病機(jī)制和治療方法不同，因此對(duì)二者的鑒別診斷意義重大[7]。

DYSF基因如發(fā)生致病變異可引起 Miyoshi肌病(MM)、遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMAT)和肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B型(LGMD2B)3種臨床表型[8],均以常染色體隱性方式遺傳。臨床主要的類型是肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B型、Miyoshi肌病，兩型患者血清肌酸激酶值均明顯升高，肌電圖顯示肌源性損害，病理檢查免疫組化顯示肌纖維膜Dysferlin蛋白缺乏。兩者主要通過臨床首發(fā)部位不同進(jìn)行分型，LGMD2B主要以近端肩胛帶肌和骨盆帶肌無力起病，而MM主要特征是下肢遠(yuǎn)端肌無力及肌萎縮[9-10]。

該患者臨床表現(xiàn)不典型，無明顯肌痛、肌無力等不適癥狀。因感冒偶然發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶升高，ESR、CRP正常，肌電圖檢查提示肢體近端為主的肌源性損害，進(jìn)一步行肌肉活檢免疫組化顯示肌細(xì)胞膜Dysferlin蛋白缺失，考慮遺傳性肌病，因此與PM區(qū)別開來。更進(jìn)一步行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者DYSF基因有兩個(gè)致病的雜合突變，分別來自父親和母親，且該患者為近端肩胛帶肌和骨盆帶肌病變，又與MM相鑒別，最終確診為L(zhǎng)GMD2B。LGMD2B患者通常因分別遺傳了雙親帶有突變位點(diǎn)的DYSF等位基因而發(fā)病，雙親均為表型正常的攜帶者，因此LGMD2B的基因診斷對(duì)患者家系的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷也具有重要的意義[11]。

近年來隨著肌炎抗體譜(肌炎特異性+相關(guān)性自身抗體)的檢測(cè)普及，越來越多的炎性肌病尤其是皮肌炎(MDA5+)等患者被診斷出來，臨床上多發(fā)性肌炎的診斷一定需慎重。不僅要與皮肌炎等炎性肌病相鑒別，還要區(qū)分藥物性、代謝性等非炎性肌病，還需警惕與遺傳性肌病等的鑒別[12]。查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，LGMD 2B型在神經(jīng)科報(bào)道較多，且有相應(yīng)指南的更新[2,13]。但在風(fēng)濕免疫科卻鮮有報(bào)道，而它們與多發(fā)性肌炎的臨床表現(xiàn)又非常相似。對(duì)于診斷多發(fā)性肌炎，尤其是使用激素及免疫抑制劑療效不佳的肌酸激酶升高患者，一定要警惕肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良的可能，避免漏診、誤診及過度治療。

綜上所述，LGMD2B緩慢起病，進(jìn)行性肢體近端肌無力、肌萎縮，臨床表現(xiàn)無特異性，難與其他肌病相鑒別。因此在臨床上容易誤診、漏診。MRI在其診斷及鑒別診斷中有一定意義[14]，肌肉活檢病理組織化學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)染色，判斷其膜蛋白尤其Dysferlin蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞膜上Dysferlin蛋白缺失是進(jìn)行肌營(yíng)養(yǎng)不良診斷的必要條件，是鑒別LGMD2B 與炎性肌病的必要手段，確診主要依靠基因診斷。肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良目前還無特效治療，仍以支持治療為主。關(guān)節(jié)活動(dòng)鍛煉，跟腱攣縮松解，康復(fù)鍛煉等對(duì)維持功能有一定幫助。近年來，基因治療及細(xì)胞治療在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示了良好前景，對(duì)于肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良的臨床隊(duì)列隨訪及自然史研究正在全球火熱進(jìn)行中[2]，為肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的治療帶來了新的希望。