屋塵螨皮下特異性免疫治療兒童哮喘和/或變應(yīng)性鼻炎致全身不良反應(yīng)

容嘉妍，黃東明，王桂蘭，張莉，王冰潔，黃娟，劉翔騰，林嘉鏢，魏可英

兒童變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病率在全球出現(xiàn)逐年上升趨勢，各項研究表明變應(yīng)原特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)能夠誘導(dǎo)機(jī)體對變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受，有效地防止癥狀加重，預(yù)防兒童鼻炎發(fā)展成為哮喘，降低新變應(yīng)原致敏的風(fēng)險[1]，是目前唯一能夠改變變態(tài)反應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法，可獲得長期療效[2]。SIT作為唯一一種針對 IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病病因的治療方法越來越受到臨床重視，在臨床上應(yīng)用越來越廣泛。但SIT是對過敏患者反復(fù)接觸其致敏原的方式進(jìn)行治療，相關(guān)不良反應(yīng)不可避免，特別是特異性皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)的全身不良反應(yīng)(systemic reactions，SRs)不可忽視。本研究回顧性分析因SCIT誘發(fā)全身不良反應(yīng)的兒童哮喘和(或)變應(yīng)性鼻炎病例，觀察全身不良反應(yīng)的發(fā)生率及特點(diǎn)，并探討其可能的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年7月至2013年6月于中山市博愛醫(yī)院兒科門診就診，診斷為哮喘和(或)變應(yīng)性鼻炎，并進(jìn)行屋塵螨皮下特異性免疫治療[為期3～5年，最短3年，最長5年，平均(38.9±6.3)月]，且隨訪資料完整的患兒202例，男141例，女61例。變應(yīng)性鼻炎109例，哮喘并發(fā)變應(yīng)性鼻炎93例。年齡5～14歲，平均7.6歲。全部病例治療前經(jīng)皮膚點(diǎn)刺試驗，全自動熒光酶聯(lián)免疫定量分析系統(tǒng)測定血清總IgE、屋塵螨slgE、粉塵螨slgE，診斷為塵螨過敏。所有患兒使用肺功能儀進(jìn)行基礎(chǔ)肺功能測定，合作良好的患兒做肺功能激發(fā)試驗。對變應(yīng)性鼻炎患兒采取對癥治療，哮喘患兒按病情進(jìn)行控制類藥物治療，輕度間歇患兒未用控制類藥物。所有病例開始免疫治療前均無禁忌證，均簽署知情同意書。觀察每次免疫注射后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.2 試劑及結(jié)果判斷

變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗采用丹麥 ALK公司提供的 11種變應(yīng)原液作點(diǎn)刺皮膚，15 min后觀察結(jié)果，以變應(yīng)原風(fēng)團(tuán)直徑/組胺風(fēng)團(tuán)直徑(SI 值)判定點(diǎn)刺結(jié)果。SI=0：陰性；SI<0.5：+；0.5≤SI<1.0：++；1.0≤SI<2.0：+++；SI≥2.0：++++。血清過敏原檢測采用瑞典法瑪西亞 UniCAP系統(tǒng)檢測血清總IgE、屋塵螨slgE、粉塵螨slgE(kU/L)。

1.3 治療方法

采用屋塵螨變應(yīng)原(安脫達(dá))提取物治療。SIT分兩階段進(jìn)行，第一階段為初始治療階段，共4級治療劑量，濃度分別為100，1 000，10 000，100 000 U/mL，每周皮下注射1次。從1號的0.2 mL開始，逐漸增加劑量，至最大耐受量，一般需15周。第二階段為維持治療階段，初始治療階段達(dá)到最大耐受量即維持劑量，每隔2、4、6周各注射1次，而后每隔4～8周注射1次，總療程3～5年。

1.4 不良反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)及變應(yīng)原劑量調(diào)整

根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)p1評估。0級：無癥狀，或者非特異性反應(yīng)；Ⅰ級：輕度全身反應(yīng)，局部蕁麻疹、鼻炎、輕度哮喘[最大呼氣流速(PEF)自基線下降<20%]；Ⅱ級：中度全身反應(yīng)，發(fā)生緩慢(>15 min)的泛發(fā)蕁麻疹和/或中度哮喘(PEF自基線下降<40%)；Ⅲ級：重度(非致命性)全身反應(yīng)，快速發(fā)生(<15 min)的泛發(fā)蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘(PEF自基線下降>40%)；Ⅳ級：過敏性休克，立刻發(fā)生的瘙癢、潮紅、紅斑、泛發(fā)性蕁麻疹，喘鳴(血管性水腫)，速發(fā)型哮喘，低血壓等。一旦出現(xiàn)全身性反應(yīng)，需及時對癥治療，并酌情減緩劑量遞增步驟。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用PEMS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析，全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全身不良反應(yīng)癥狀分布和嚴(yán)重程度

202例患兒中47例出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，注射總次數(shù)為9 285例次，共發(fā)生全身不良反應(yīng)76例次(0.8%)。患兒發(fā)生的76次全身不良反應(yīng)，以Ⅰ級全身不良反應(yīng)為主。Ⅰ級：52例次(52/76，68.4%)，48例次為速發(fā)型，4例次為遲發(fā)型，其中咳嗽19例次、氣喘氣緊或胸悶14例次、喉癢10例次、流涕噴嚏9例次、眼癢6例次、全身性 蕁 麻 疹 和 血 管 性 水 腫5例次，部分患兒出現(xiàn)兩種甚至三種癥狀；Ⅱ級：13例次(13/76，17.1%)，均表現(xiàn)為咳嗽、氣緊或胸悶，PEF自基線下降<40%，全部均為速發(fā)型；Ⅲ級：11例次，(11/76，14.4%)，均表現(xiàn)為氣喘、胸悶，PEF自基線下降>40%，10例次為速發(fā)型，1例次遲發(fā)型。此外，在 SCIT治療過程中，146/202 例(72.3%)患者有不同程度的局部不良反應(yīng)，包括速發(fā)和遲發(fā)局部不良反應(yīng)，大部分為速發(fā)型，以局部腫脹、風(fēng)團(tuán)、紅暈、瘙癢為主，均可短時間內(nèi)自行緩解或經(jīng)口服抗組胺藥緩解，隨后仍按常規(guī)劑量遞增步驟注射。

2.2 全身不良反應(yīng)發(fā)生時間

全身不良反應(yīng)76例次，其中速發(fā)全身不良反應(yīng)93.4%(71/76)，遲發(fā)全身不良反應(yīng)為6.6%(5/76)。速發(fā)型全身不良反應(yīng)發(fā)生于注射后30 min內(nèi)，經(jīng)口服抗組胺藥、硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑吸人或霧化吸人硫酸沙丁胺醇+布地奈德后，均在10～30 min內(nèi)癥狀改善。5例遲發(fā)全身不良反應(yīng)發(fā)生于觀察期以后，其中1例患兒離院后出現(xiàn)咳嗽、氣喘癥狀，立即致電主診醫(yī)師，醫(yī)師電話指導(dǎo)口服抗組胺藥后即刻趕回醫(yī)院，經(jīng)硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入后癥狀改善；2例患兒忘記注射后注意事項，1例注射后去公園玩耍，出現(xiàn)全身風(fēng)團(tuán)，1例注射后活動增多，出現(xiàn)皮膚瘙癢，均口服抗組胺藥后癥狀改善。

2.3 發(fā)生全身不良反應(yīng)變應(yīng)原注射液濃度劑量分布

所有全身不良反應(yīng)均出現(xiàn)在注射變應(yīng)原4級濃度(100 000 U/mL)時期，劑量分別為 0.4、0.6、0.8、1.0 mL時。共23例次(30.2%)全身不良反應(yīng)發(fā)生在注射劑量和濃度逐漸增加的初始治療階段，53例次(69.7%)發(fā)生在維持治療階段，其中發(fā)生在維持治療階段早期(SCIT治療第一年內(nèi))25例次。Ⅱ級和Ⅲ級全身不良反應(yīng)均發(fā)生在維持治療階段。47例患兒中34例(72.3%)發(fā)生1次全身不良反應(yīng)，5例發(fā)生2次全身不良反應(yīng)，4例發(fā)生3次全身不良反應(yīng)，1例發(fā)生4次全身不良反應(yīng)，2例發(fā)生5次全身不良反應(yīng)，1例發(fā)生6次全身不良反應(yīng)。

2.4 維持治療階段全身不良反應(yīng)發(fā)生危險因素

維持治療階段全身不良反應(yīng)發(fā)生危險因素見表1。

表1 維持治療階段全身不良反應(yīng)發(fā)生危險因素

2.5 變應(yīng)性鼻炎與變應(yīng)性鼻炎并發(fā)哮喘全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較

變應(yīng)性鼻炎并發(fā)哮喘患兒的全身不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%(31/93),高于變應(yīng)性鼻炎患兒的14.7%(16/109)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=9.781,P=0.001 76)。

2.6 特異性IgE值與全身不良反應(yīng)發(fā)生率

特異性IgE值≥50 kU/L組患兒特異性免疫治療過程中全身不良反應(yīng)發(fā)生率為39.3%(33/84),高于特異性IgE值<50 kU/L組的11.8%(14/118)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=20.666,P=0.000 01)。

2.7 發(fā)生全身不良反應(yīng)患兒的年齡和月份分布

發(fā)生全身不良反應(yīng)患兒中5～9 歲34例，10～14 歲13 例。全身不良反應(yīng)主要發(fā)生于5～9歲患兒。

全身不良反應(yīng)主要發(fā)生在 7～9 月，其次為5和10月(圖1)。

圖1 全身不良反應(yīng)發(fā)生月份分布

3 討論

SCIT自提出以來，已被廣泛應(yīng)用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病。雖然各項研究表明SCIT有良好的療效，但該療法導(dǎo)致的不良反應(yīng)不可避免，全身不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度從輕度噴嚏、咳嗽、皮疹到致命的心肺驟停不等。各研究表明，SCIT出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的概率為 0.06%～3.1%[3-25]。本研究為0.8%，與報道相符。既往國內(nèi)外研究指出，支氣管哮喘是SCIT全身不良反應(yīng)的危險因素[7-17]，未受控制的哮喘為SCIT治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險因素[8-11]。一項對接受免疫治療患者進(jìn)行12年隨訪研究顯示，大多數(shù)死亡病例發(fā)生在不受控制的哮喘患者中[12]。Dursun等[13]指出哮喘控制良好患者的全身不良反應(yīng)發(fā)生率也會增加。Calderón等[14]也指出，哮喘患者的全身不良反應(yīng)風(fēng)險增加了2倍。本研究也發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎并發(fā)哮喘患兒的全身不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于變應(yīng)性鼻炎組。本研究還發(fā)現(xiàn)特異性IgE值≥50 kU/L組患兒全身不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于特異性IgE值<50 kU/L組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，哮喘、特異性IgE值≥50 kU/L為SCIT過程中出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的高危因素。

目前的研究SCIT的全身不良反應(yīng)主要為輕度Ⅰ級和Ⅱ級[3-25]，本研究發(fā)現(xiàn)SCIT誘發(fā)的全身不良反應(yīng)以Ⅰ級為主，與國內(nèi)外的相關(guān)報道相符，主要表現(xiàn)為咳嗽、咽部不適、氣緊、喘息、胸悶等呼吸道癥狀，可能與本研究哮喘患兒病例數(shù)占接近一半的比例，更容易出現(xiàn)呼吸道癥狀相關(guān)。嚴(yán)重的Ⅲ級和Ⅳ級全身不良反應(yīng)發(fā)生率較低，大部分不超過10%，僅有少數(shù)報道有較高的發(fā)生率。李孟榮等[15]研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重全身不良反應(yīng)(Ⅲ級和Ⅳ級)占所有全身不良反應(yīng)的9.8%，并發(fā)現(xiàn)特異性IgE明顯升高組嚴(yán)重全身不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高。Bahceci等[18]對1 350名兒童進(jìn)行了67 758次注射分析，嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)(Ⅲ級和Ⅳ級)占所有全身不良反應(yīng)的10.3%，Ⅲ級占7.7%，Ⅳ級占2.6%。在土耳其一項30年的單中心的研究中，嚴(yán)重全身不良反應(yīng)(Ⅲ級和Ⅳ級)占所有全身不良反應(yīng)的23.7%[19]。本研究未出現(xiàn)Ⅳ級全身不良反應(yīng)，但7例患兒發(fā)生11次Ⅲ級全身不良反應(yīng)，均為特異性IgE值>50 kU/L的哮喘患兒，均表現(xiàn)為咳嗽，胸悶，PEF下降>基線40%。5例患兒整個治療過程中出現(xiàn)≥2次全身不良反應(yīng)，Ⅲ級全身不良反應(yīng)均出現(xiàn)在初始階段注射濃度、劑量都較高時和/或維持階段早期；2例患兒全療程僅在維持階段出現(xiàn)1次Ⅲ級全身不良反應(yīng)，1例注射前1月因肺炎住院，1例注射時不配合，活動增多，20 min后出現(xiàn)氣喘，處理后緩解。哮喘患兒氣道高反應(yīng)相對明顯，更容易出現(xiàn)PEF的明顯下降，在初始階段開始反復(fù)出現(xiàn)全身不良反應(yīng)有可能提示個體免疫反應(yīng)活躍，對注射濃度、劑量都較高時個體耐受差，本研究Ⅲ級全身不良反應(yīng)比例的偏高可能與樣本中哮喘患兒的比例較高有關(guān)。對于反復(fù)出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的特異性IgE明顯升高的哮喘兒童，應(yīng)更加警惕嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

大部分的研究認(rèn)為SCIT初始治療階段容易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，但也有維持治療階段全身不良反應(yīng)發(fā)生率更高的報道[4,15-16,23-24]，本研究結(jié)論與后者一致。有學(xué)者認(rèn)為維持治療階段更容易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)與此階段變應(yīng)原注射濃度、劑量都較高，大劑量變應(yīng)原注射促發(fā)大量肥大細(xì)胞迅速脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)有關(guān)[15]。本研究37例患兒維持階段出現(xiàn)53次全身不良反應(yīng)，大部分患兒(20例，54.1%)在維持階段早期出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，國外曾有報道指出維持階段的全身不良反應(yīng)大部分出現(xiàn)在早期[7,13]，Santos等[7]的研究維持階段全身不良反應(yīng)均出現(xiàn)在維持治療前7個月。本研究也發(fā)現(xiàn)部分患兒(25例次)SCIT治療期間唯一一次全身不良反應(yīng)出現(xiàn)在維持階段，其中早期出現(xiàn)的8例次(8/25，32%)，非早期的17例次中9例次曾有呼吸道感染(9/17，53%)，雖患兒SCIT時癥狀基本緩解，但感染后會導(dǎo)致氣道炎癥加重，氣道反應(yīng)性增高，容易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。對于曾出現(xiàn)呼吸道感染的患兒要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)評估，否則可能會誘發(fā)全身不良反應(yīng)的發(fā)生。值得關(guān)注的是本研究有1例初始階段未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，進(jìn)入維持階段注射維持劑量后反復(fù)出現(xiàn)6次全身不良反應(yīng)，最后改為左右上臂間隔30 min各注射0.5 mL(總量1 mL)后未再出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。推測可能與個人體質(zhì)或耐受劑量差異相關(guān)，因此根據(jù)患兒情況選擇個體化治療方案在類似患兒中顯得尤為重要。另外，9例反復(fù)出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的患兒維持階段出現(xiàn)30例次全身不良反應(yīng)(30/53，56.6%)，可能因為個體免疫反應(yīng)造成對維持劑量不耐受，這些患兒導(dǎo)致了維持階段全身不良反應(yīng)的比例升高，本研究的維持階段全身不良反應(yīng)比例的偏高可能與樣本的選擇有關(guān)。

有學(xué)者對成人和兒童全身不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)未成年患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率高于成人[14,16-17]。年幼患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率更高，李孟榮等[15]指出小于14歲患兒發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險度顯著高于14歲以上組患者，并推測原因可能與兒童免疫系統(tǒng)反應(yīng)活躍有關(guān)。本研究對比發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)大部分出現(xiàn)在10歲以下兒童，這可能為全身不良反應(yīng)發(fā)生的高危因素，但需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)中山地區(qū)全身不良反應(yīng)主要發(fā)生在7～10 月。中山市位于珠江三角洲的南部，屬亞熱帶季風(fēng)氣候，7～10月高溫，空調(diào)使用普遍，易造成環(huán)境中塵螨濃度高。當(dāng)患者暴露于變應(yīng)原的時間增加時，患者的敏感性可能增加，出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。因此7～10月為中山地區(qū)全身不良反應(yīng)高發(fā)季節(jié)，需加強(qiáng)對治療前后的監(jiān)測和隨訪，指導(dǎo)做好環(huán)境控制，以減少患兒暴露于變應(yīng)原，降低全身不良反應(yīng)的風(fēng)險。

雖然兒童SCIT出現(xiàn)全身不良反應(yīng)較少，但仍有出現(xiàn)嚴(yán)重全身不良反應(yīng)情況，對于全身不良反應(yīng)的高?；純杭叭聿涣挤磻?yīng)發(fā)生的主要月份要提高警惕，治療前嚴(yán)謹(jǐn)評估，盡量降低全身不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)全身不良反應(yīng)可出現(xiàn)在初始治療階段及維持治療階段，治療前后的監(jiān)測和隨訪，宣傳教育應(yīng)貫穿整個治療階段，不可松懈。