復發(fā)性多軟骨炎神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床特點

曹曉宇，蔣黎，徐東，周佳鑫，曾小峰，張奉春，侯勇

復發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis,RP)是一種罕見的結締組織病，可引起全身多系統(tǒng)受累[1]。RP相關神經(jīng)系統(tǒng)病變少見，研究報道僅11%的RP患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累[2]，但臨床表現(xiàn)多樣，如可出現(xiàn)顱神經(jīng)病變、腦膜炎、腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎、卒中等表現(xiàn)[3-5]。國內(nèi)相關研究多為個案報道[6-8]，目前尚無相對大規(guī)模的病例系列研究。筆者進行回顧性研究，旨在總結RP神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床特點，以提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年12月至2019年2月在北京協(xié)和醫(yī)院住院確診為RP相關神經(jīng)系統(tǒng)病變患者的臨床資料。

1.2 診斷

1.2.1 RP診斷

符合McAdam分類標準[9]，或Damiani等[10]在McAdam分類標準基礎上提出的新分類標準。

1.2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變診斷

RP中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system CNS)受累的診斷，基于臨床癥狀、體征、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)結果、頭顱核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和治療反應。并進一步除外其他可能病因，如感染、腫瘤、副腫瘤綜合征、藥物不良反應、其他結締組織病、動脈粥樣硬化性疾病[11]。診斷自身免疫性邊緣腦炎需滿足以下4個標準：(1)亞急性起病的工作記憶缺陷，癲癇發(fā)作，或精神癥狀，提示大腦邊緣系統(tǒng)受累；(2)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)相MRI示高度局限于內(nèi)側顳葉的雙側大腦異常，或者18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18fluorodeoxyglucose positron emission tomography18F-FDG PET)示內(nèi)側顳葉FDG攝取減少；(3)CSF白細胞(white blood cell，WBC)增多(>5/mm3)，或者腦電圖(electroencephalogram，EEG)示累及顳葉的癲癇或慢波節(jié)律；(4)排除其他病因，如單純皰疹病毒性腦炎、人皰疹病毒-6腦炎、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、癲癇持續(xù)狀態(tài)、神經(jīng)梅毒、腸脂肪肉芽腫癥、人類免疫缺陷病毒感染[12]。自身免疫性邊緣腦炎為一個單獨疾病，有國外文獻認為，如果自身免疫性邊緣腦炎患者同時有RP，則認為自身免疫性邊緣腦炎為RP的一種罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[13-14]。本研究將自身免疫性邊緣腦炎列為RP中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。除自身免疫性邊緣腦炎外其他腦炎的診斷需滿足以下標準：(1)腦功能異常表現(xiàn)；(2)頭顱MRI檢測到相應病灶；(3)CSF蛋白或白細胞增加。腦膜炎的診斷是基于頭痛、頸強直的臨床表現(xiàn)，CSF壓力升高，CSF蛋白或WBC數(shù)增加?；颊哂械湫偷呐R床癥狀、體征，結合MRI異常的脊髓信號，可診斷為脊髓炎。缺血性腦卒中診斷基于TOAST分型[15]，除外心源性腦栓塞型和大動脈粥樣硬化型后，考慮缺血性腦卒中(包括腦梗死和一過性缺血性卒中發(fā)作)和RP相關。此外，如果患者有嚴重頭痛、惡心、噴射性嘔吐，除外其他病因，并經(jīng)激素沖擊治療后明顯好轉(zhuǎn)，可診斷為RP引起的類似顱高壓表現(xiàn)。視神經(jīng)受累的診斷根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、眼眶MRI、眼底檢查及眼科醫(yī)師評估。以上CNS病變的診斷，均需一名神經(jīng)科醫(yī)師確認后證實。本研究將CNS表現(xiàn)分為：腦膜炎、自身免疫性邊緣腦炎、除自身免疫性邊緣腦炎外的其他腦炎、缺血性腦卒中、類似顱高壓表現(xiàn)、視神經(jīng)受累等類型。

1.2.3 周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變診斷

根據(jù)臨床癥狀、體征、肌電圖及神經(jīng)科醫(yī)師評估，最終做出周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的診斷。本研究將周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變進一步細分為除嗅、視神經(jīng)以外的顱神經(jīng)、周圍感覺神經(jīng)病變和周圍運動神經(jīng)病變。

2 結果

2.1 臨床和實驗室資料

在201例同期RP住院患者中，共33例患者(16.4%)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變。其中女性14例，男性19例；確診時平均年齡為51.55歲；入院前中位病程為9個月(1～240月)。9例患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，7例患者以關節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，6例患者以耳部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，3例患者以眼部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，7例患者以氣道病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，1例患者以鼻部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。33例患者從起病到明確RP診斷的中位時間達6個月(1～240月)。在RP全身多系統(tǒng)受累方面，32例患者出現(xiàn)耳受累，26例患者出現(xiàn)關節(jié)病變，21例患者出現(xiàn)眼受累，19例患者出現(xiàn)鼻受累，13例患者出現(xiàn)心血管受累，12例患者出現(xiàn)氣道受累，9例患者出現(xiàn)皮膚黏膜受累，5例患者出現(xiàn)喉受累，1例患者出現(xiàn)腎臟受累。實驗室指標方面，外周血超敏C反應蛋白中位數(shù)為36.17 mg/L(0.09～310.83 mg/L)。共23例患者行腰穿檢查，20例患者CSF蛋白升高，16例患者CSF壓力升高，14例患者CSF細胞數(shù)和白細胞計數(shù)增加，11例患者CSF氯化物減少。13例患者CSF細胞學示淋巴細胞性炎癥。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

單純CNS受累RP患者24例，其中14例患者只有一種CNS病變(表1)，余下10例患者同時有2種或2種以上CNS病變(表2)，可見腦膜腦炎是最常見的混合CNS病變類型。

表1 RP患者伴一種形式中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變類型

表2 RP患者伴多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變類型

單純周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累患者5例，均為周圍感覺神經(jīng)系統(tǒng)受累。同時并發(fā)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變患者4例(表3)，在該類患者中，可見動眼神經(jīng)(第III對顱神經(jīng))和面神經(jīng)(第VII對顱神經(jīng))是常伴發(fā)的周圍神經(jīng)病變。

表3 RP患者兼具中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變類型

從整體上看，缺血性腦卒中出現(xiàn)在10例患者中。腦炎(包括自身免疫性邊緣腦炎)出現(xiàn)在10例患者中，腦膜炎均出現(xiàn)在7例患者中，周圍感覺神經(jīng)病變出現(xiàn)在5例患者中，面神經(jīng)、視神經(jīng)、動眼神經(jīng)受累分別出現(xiàn)在2例患者中，外展神經(jīng)、三叉神經(jīng)分別出現(xiàn)在1例患者中。腦炎(包括自身免疫性邊緣腦炎)和缺血性腦卒中是最常見的RP神經(jīng)系統(tǒng)受累形式。

2.3 治療與臨床結局

9例患者應用甲潑尼龍沖擊治療，即每天靜脈滴注1 g，持續(xù)3 d；其中1例患者予甲潑尼龍沖擊治療兩次。免疫抑制劑采用環(huán)磷酰胺、雷公藤、甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯治療。2例患者住院期間CNS病情加重死亡，1例患者經(jīng)治療后病情仍持續(xù)加重，余30例患者病情均明顯好轉(zhuǎn)。

3 討論

本研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)受累在RP患者并不少見；且男女比例、確診時平均年齡與文獻報道的RP患者群[1,16]相似。部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，存在明顯的診斷延遲，這些以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的RP患者在疾病發(fā)展中一樣會出現(xiàn)耳、關節(jié)、眼、鼻、心血管、氣道、皮膚黏膜、腎臟等全身其他臟器系統(tǒng)受累。提示臨床醫(yī)師應熟知RP多變的臨床表現(xiàn)，應進行多學科密切協(xié)作，以達到早期診斷。CSF檢查方面，本研究顯示大多數(shù)患者表現(xiàn)為顱壓升高，細胞數(shù)和蛋白增加，氯化物減少，以淋巴細胞性炎癥為主；以上非特異性顱內(nèi)炎癥表現(xiàn)，進一步驗證了既往小規(guī)模臨床研究結果[17-18]。

本研究共33例RP神經(jīng)系統(tǒng)病變患者，是目前為止國內(nèi)納入患者數(shù)目最多的一項研究。筆者首次對RP神經(jīng)系統(tǒng)病變形式進行分類，發(fā)現(xiàn)RP神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)多樣，CNS受累較周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累更常見。RP患者既可出現(xiàn)單純的中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，也可呈現(xiàn)兩者均受累的形式；且患者可有多種CNS病變形式。既往研究發(fā)現(xiàn)，RP最常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為三叉神經(jīng)(第Ⅴ對顱神經(jīng))和面神經(jīng)(第Ⅶ對顱神經(jīng))麻痹[19]。而本研究顯示腦炎和缺血性腦卒中是RP最常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。

在RP引起的自身免疫性邊緣腦炎患者中，存在針對2型膠原、谷氨酸2受體、中性糖苷神經(jīng)鞘脂類的自身抗體[20-22]。目前越來越多的組織病理學證據(jù)表明，血管炎和炎性改變?nèi)鏣細胞浸潤、全腦炎、肉芽腫形成，在RP CNS病變中發(fā)揮重要作用[23-27]。

日本的一項流行病學研究報道，RP神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的死亡率高[28]。本研究通過短期住院觀察發(fā)現(xiàn)，共2例患者因原發(fā)病病情加重死亡。未來需要前瞻性的隨訪研究，探討RP神經(jīng)系統(tǒng)病變患者的長遠臨床結局。

總之，RP神經(jīng)系統(tǒng)病變在臨床中并不少見。臨床醫(yī)師應注意到RP神經(jīng)系統(tǒng)病變臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，RP可出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)和CNS均受累的情況，甚至多種CNS病變同時出現(xiàn)。腦炎和缺血性腦卒中是RP神經(jīng)系統(tǒng)病變最常見的受累形式。部分RP患者神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)是首發(fā)癥狀，需嚴密隨診、仔細問診查體，以期早診斷及治療。