復(fù)方黃黛片聯(lián)合維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病維持期患者的療效及安全性

喬 斌

(陜西省渭南市中心醫(yī)院 血液病科, 陜西 渭南, 714000)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是臨床常見(jiàn)疾病，屬于急性髓系白血病中的特殊類(lèi)型，多發(fā)于中青年人群，具有出血風(fēng)險(xiǎn)大、早期病死率高等特點(diǎn)[1]。約90%的APL患者治療后可達(dá)完全緩解(CR), 但仍具有一定的復(fù)發(fā)率，因此APL維持期治療的主要目標(biāo)是延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期，降低復(fù)發(fā)率[2]。維甲酸可有效治療APL, 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的成熟。復(fù)方黃黛片是純中藥制劑，主要由青黛、雄黃、太子參、丹參等組成，具有清熱補(bǔ)氣、生血解毒之功效。研究[3]發(fā)現(xiàn)，復(fù)方黃黛片聯(lián)合維甲酸治療能夠有效延長(zhǎng)APL患者的無(wú)病生存期，降低復(fù)發(fā)率。本研究探討復(fù)方黃黛片聯(lián)合維甲酸對(duì)APL維持期患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年12月本院收治的APL患者90例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各45例。對(duì)照組男26例，女19例，年齡19～57歲，平均(36.98±6.73)歲; 觀察組男24例，女21例，年齡21～62歲，平均(37.39±6.83)歲。2組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4], 且處于維持期者; ② 年齡≥18周歲者; ③ 對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或不耐受者; ② 妊娠及哺乳期患者; ③ 肝腎功能異常者; ④ 早幼粒細(xì)胞白血病蛋白-維甲酸受體α(PML-RARα)融合基因呈陽(yáng)性者; ⑤ 精神疾病者; ⑥ 心律失常、腦出血者; ⑦ 合并如惡性腫瘤等其他惡性疾病者; ⑧ 中途退出或失聯(lián)者; ⑨ 近期接受其他藥物治療者。

1.2 研究方法

對(duì)照組采用維甲酸、亞砷酸序貫療法。第1～4周采用維甲酸(上海東海制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055201)治療, 25 mg/(m2·d), 連續(xù)2周，間歇2周; 第5～12周采用亞砷酸注射液(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030347)治療，每次0.16 mg/kg靜脈滴注, 1次/d, 連續(xù)2周，間歇2周。

觀察組采用復(fù)方黃黛片、維甲酸序貫療法。第1～4周采用維甲酸25 mg/(m2·d)治療，連續(xù)治療2周，間歇2周; 第5～12周采用復(fù)方黃黛片(安徽省天康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090788)治療, 10片/次, 3次/d, 連續(xù)治療2周，間歇2周。12周為1個(gè)治療周期, 2組均維持治療12個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后，比較2組患者無(wú)事件存活率、死亡率和復(fù)發(fā)率。事件指患者發(fā)生分子學(xué)或者血液學(xué)的復(fù)發(fā)，或者死亡?；颊咴谥委熯^(guò)程中的復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)生髓外白血病; ② 在患者外周血中檢測(cè)出白血病細(xì)胞; ③ 在骨髓中檢測(cè)出APL細(xì)胞; ④ PML-RARα檢測(cè)為陽(yáng)性?；颊邼M(mǎn)足上述4項(xiàng)中任意1項(xiàng)即可判定為復(fù)發(fā)。抽取患者空腹靜脈血，比較2組維持治療前和治療后的血脂代謝指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及甘油三酯(TG)。比較2組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道不適、肝腎功能損害、關(guān)節(jié)痛、皮疹、心電圖異常、頭暈頭痛、末梢神經(jīng)異常以及維甲酸綜合征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2組無(wú)事件存活率、死亡率和復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。治療前, 2組TC、LDL-C和TG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組TC、LDL-C和TG水平均顯著增高(P<0.05), 且觀察組TC、LDL-C和TG水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。對(duì)照組胃腸道不適、維甲酸綜合征、肝腎功能損害、顱內(nèi)壓增高、頭暈頭痛和關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著高于觀察組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表2 2組治療前后的血脂代謝指標(biāo)水平比較 mmol/L

表1 2組無(wú)事件存活率、死亡率和復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

3 討 論

APL患者的近期療效較佳，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，因此APL維持期患者的治療以防止復(fù)發(fā)、評(píng)估病情、延長(zhǎng)無(wú)病生存期為主要目標(biāo)，特別是初次診斷為APL的患者[5]。約95%的APL患者伴有染色體異常，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生PML-RARα融合基因，研究[6]發(fā)現(xiàn)PML-RARα蛋白的產(chǎn)生是APL發(fā)生、發(fā)展的重要因素。研究[7]發(fā)現(xiàn)，維甲酸聯(lián)合砷劑在APL維持期治療中有較好的效果，無(wú)事件生存率較單用維甲酸明顯提高。維甲酸是APL維持期治療的常用藥物，其可通過(guò)作用于RARα蛋白對(duì)APL腫瘤細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，使其分化并成熟，同時(shí)可與PML-RARα蛋白相結(jié)合，抑制PML-RARα融合基因的表達(dá)[8]。砷劑的作用機(jī)制不同于維甲酸，研究[9]發(fā)現(xiàn)砷劑能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡達(dá)到治療APL的目的，砷劑可應(yīng)用于APL治療的各個(gè)階段，是治療APL的一線(xiàn)藥物。亞砷酸屬于靜脈用砷劑，研究[10]發(fā)現(xiàn)，在APL維持期治療的過(guò)程中，砷在機(jī)體中可產(chǎn)生蓄積作用，進(jìn)而產(chǎn)生較大的毒副作用，且亞砷酸需要長(zhǎng)時(shí)間靜脈注射，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。

復(fù)方黃黛片為中成藥，含有多種生物活性成分，其中雄黃為君藥，其有祛濕解毒、化痰截瘧等功效; 青黛為臣藥，具有清熱涼血、瀉火解毒之功效; 丹參具有清心活血、消腫化瘀之功效; 太子參具有補(bǔ)腎健脾、益氣補(bǔ)血、生津補(bǔ)肺之功效。諸藥合用共奏清熱活血、解毒祛邪之功效[11]?，F(xiàn)代藥理學(xué)將復(fù)方黃黛片歸于口服砷劑的范疇，復(fù)方黃黛片中雄黃的主要成分為四硫化四砷(AS4S4), 丹參中的主要活性成分為丹參酮ⅡA, 均可從多靶點(diǎn)影響HL-60、NK4等細(xì)胞增殖，并使其發(fā)生凋亡，進(jìn)而提高APL的治療效果[12]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，復(fù)方黃黛片能夠明顯增強(qiáng)維甲酸對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅效果，促進(jìn)PML-RARα降解，使早幼粒癌變細(xì)胞成熟，并能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)率，提高治療效果。

研究[13]發(fā)現(xiàn)，使用砷劑對(duì)APL患者進(jìn)行治療時(shí)，往往可導(dǎo)致患者血脂代謝障礙，增加不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與砷劑能夠?qū)е聶C(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、DNA氧化損傷以及脂質(zhì)過(guò)氧化等因素相關(guān)。本研究結(jié)果顯示, 2組TC、LDL-C和TG水平均顯著增高，且對(duì)照組顯著高于觀察組，提示亞砷酸和復(fù)方黃黛片在APL患者維持治療中均能夠?qū)е聶C(jī)體血脂代謝異常，其中亞砷酸導(dǎo)致的血脂代謝異常更為嚴(yán)重，分析原因?yàn)閺?fù)方黃黛片為復(fù)方制劑，其組方內(nèi)的多種有效成分能夠“以毒攻毒”，青黛、丹參、太子參等具有涼血、解毒、益氣、逐瘀等功效，能夠明顯降低雄黃對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性，減少砷劑長(zhǎng)期使用時(shí)在機(jī)體蓄積產(chǎn)生的累積效應(yīng)[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)，與亞砷酸聯(lián)合維甲酸相比，復(fù)方黃黛片聯(lián)合維甲酸可明顯降低耐藥性的發(fā)生，有助于患者的治療。

在APL治療期間，維甲酸、砷劑等藥物的毒性作用可使患者機(jī)體受到較大損害，產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組腸道不適、維甲酸綜合征、肝腎功能損害、顱內(nèi)壓增高等多種不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 提示復(fù)方黃黛片聯(lián)合維甲酸在APL患者維持期治療中對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的損害較輕，安全性更高，且復(fù)方黃黛片服用方法為口服，能夠明顯縮短患者住院時(shí)間，減少靜脈注射次數(shù)，有助于提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，與亞砷酸聯(lián)合維甲酸相比，復(fù)方黃黛片聯(lián)合維甲酸用于APL患者維持期治療療效更佳，能夠改善機(jī)體血脂代謝異常，且安全性高。