去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓系白血病患者的效果觀察

段永濤, 劉接班, 李瑞花

(陜西省咸陽市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科, 陜西 咸陽, 712000)

急性髓細(xì)胞白血病(AML)也稱為急性非淋巴細(xì)胞白血病或急性粒細(xì)胞白血病，是由造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞克隆導(dǎo)致的血液疾病，主要特征表現(xiàn)為髓系異常的幼稚細(xì)胞增生以及正常造血細(xì)胞的受損[1]。目前AML經(jīng)典治療思路為“誘導(dǎo)緩解、鞏固治療聯(lián)合維持治療”，先通過化療使患者病情完全緩解，再依照患者狀態(tài)繼續(xù)給予數(shù)個(gè)療程的化療以徹底消除其體內(nèi)的殘留病灶[2]。目前隨著化療方案的不斷改進(jìn)，以及新型藥物和造血干細(xì)胞移植的發(fā)展，AML患者生存率及生存時(shí)間都得到了大幅改善。蒽環(huán)蒽醌類抗生素聯(lián)用阿糖胞苷方案是治療AML的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解方案，柔紅霉素是常用的抗腫瘤藥，但其緩解期較短[3]。去甲氧柔紅霉素是美國食品與藥品管理局于1990年正式批準(zhǔn)用于急性髓系白血病聯(lián)合化療的藥物，是柔紅霉素類似藥物，與柔紅霉素比較，其脂溶性較高，易被細(xì)胞攝取，半衰期長，可發(fā)揮較好的細(xì)胞殺傷作用[4]。本研究采用去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療AML, 分析該治療方案的療效與安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2014年7月—2016年1月收治的60例AML患者的臨床資料，將采用去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療的31例患者設(shè)為A組，將采用柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療的29例患者設(shè)為B組。A組男17例，女14例; 年齡15～71歲，平均(55.40±3.37)歲; FAB分型包括M0型6例, M2型10例, M4型8例, M5型7例。B組男16例，女13例; 年齡16～72歲，平均(55.97±3.41)歲; FAB分型包括M0型7例, M2型8例, M4型8例, M5型6例。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者符合世界衛(wèi)生組織急性髓系白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]; ② 患者初發(fā)急性髓系白血病，并于本院進(jìn)行初治; ③ 患者年齡12～80歲; ④ 患者美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀況評(píng)分為0～2分; ⑤ 患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 復(fù)發(fā)或已經(jīng)采取過治療措施者; ② 合并嚴(yán)重的臟器功能障礙者; ③ 合并肺病感染等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥者; ④ 合并嚴(yán)重伴發(fā)疾病者，如未能控制的糖尿病; ⑤ 慢性粒細(xì)胞白血病急性病變者; ⑥ 合并惡性腫瘤病史或接受過放療與化療者; ⑦ 妊娠或哺乳期婦女。

1.2 化療方案

若化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×109/L, 則先給予羥基脲口服，以降低血液中白細(xì)胞數(shù)量，減輕細(xì)胞負(fù)荷，預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。所有患者化療前后均行血常規(guī)、心肌酶學(xué)、心電圖、骨髓穿刺、肝腎功能以及胸部 CT和B超等檢查。化療期間每1～2 d進(jìn)行血常規(guī)復(fù)查，每周復(fù)查肝腎功能2次。

A組誘導(dǎo)治療標(biāo)準(zhǔn)方案: 第1～3天靜脈注射柔紅霉素(意大利Actavis Italy S.P.A, 注冊(cè)證號(hào)H20130940)30～50 mg/(m2·d); 第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷(意大利Actavis Italy S.P.A, 注冊(cè)證號(hào)H20100594)100 mg/(m2·d)。B組第1～3天靜脈注射去甲氧柔紅霉素(意大利Actavis Italy S.P.A, 注冊(cè)證號(hào)H20130686)8～12 mg/(m2·d); 第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷100 mg/(m2·d)。

2組患者化療過程中均給予營養(yǎng)支持與補(bǔ)液，同時(shí)進(jìn)行胃黏膜保護(hù)，給予止吐、護(hù)肝、堿化、水化治療。血尿酸升高者，給予碳酸氫鈉降尿酸處理。監(jiān)測患者血常規(guī)變化情況，血紅蛋白(Hb)水平<60 g/L者給予懸浮紅細(xì)胞輸注以糾正貧血狀態(tài)，血小板(PLT)水平<10× 109/L或存在出血傾向者給予血小板輸注以提高血小板水平，停化療后48 h出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏可給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，對(duì)出現(xiàn)感染者給予抗感染治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

① 療效標(biāo)準(zhǔn): 比較2組患者治療1個(gè)療程后的臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、未緩解。治療前存在染色體異常者于治療后恢復(fù)正常，分子水平完全緩解，形態(tài)學(xué)完全緩解，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞，評(píng)定為完全緩解; 骨髓幼稚細(xì)胞占5%～25%, 較治療前下降大于50%或幼稚細(xì)胞小于5%, 評(píng)定為部分緩解; 骨髓象、血象以及臨床3項(xiàng)均不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[3], 評(píng)定為未緩解。② 血液學(xué)與非血液學(xué)不良反應(yīng)。參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。③ 生存分析。比較2組患者無進(jìn)展生存期、總生存期。無進(jìn)展生存期是指患者治療開始直至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡、隨訪結(jié)束或者失訪的時(shí)間，總生存期是指治療開始到死亡、隨訪結(jié)束或失訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較釆用卡方檢驗(yàn)，總生存期和無進(jìn)展生存期釆用Kaplan-Meier生存曲線,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較

A組治療總有效率為93.55%, 顯著高于B組的72.41%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組化療后血液學(xué)毒性比較

2組患者均出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的骨髓抑制，所有患者都出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ期血液學(xué)毒副作用，但2組血液學(xué)毒性比較無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組化療后血液學(xué)毒性比較

2.3 2組化療后非血液學(xué)不良反應(yīng)比較

2組化療后非血液學(xué)不良反應(yīng)如惡心嘔吐、口腔感染、腸胃炎、肝腎功能受損、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚感染、肺部感染、敗血癥等發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組化療后非血液學(xué)不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.4 2組3年生存情況比較

A組3年中位總生存時(shí)間為30個(gè)月(95%CI為23.70～32.00), B組3年中位總生存時(shí)間為28個(gè)月(95%CI為22.70～30.20); A組3年中位無進(jìn)展生存時(shí)間為26個(gè)月(95%CI為21.60～30.40), B組3年中位無進(jìn)展生存時(shí)間為25個(gè)月(95%CI為19.70～30.30)。A組3年總生存率為48.39%, 無進(jìn)展生存率為35.48%, B組3年總生存率為38.71%, 無進(jìn)展生存率為29.03%, 2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

A: 2組3年總生存率比較; B: 2組3年無進(jìn)展生存率比較。

3 討 論

AML主要特點(diǎn)為髓系造血干細(xì)胞的異常增殖、分化受阻、凋亡抑制，正常造血細(xì)胞的生長被限制，其他組織器官遭到浸潤破壞[6]。AML主要與物理、化學(xué)、生物、遺傳以及其他惡性血液病的轉(zhuǎn)化有關(guān)[7]。

蒽環(huán)類抗生素已成為臨床惡性血液系統(tǒng)腫瘤的首選治療藥物之一，該類藥物通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA及RNA合成，抑制有絲分裂過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[8-9]。去甲氧柔紅霉素是柔紅霉素蒽環(huán)結(jié)構(gòu)第4個(gè)碳元素去除-OCH基團(tuán)衍生而成，其對(duì)類脂具有較強(qiáng)的親和力，比柔紅霉素具有更高的脂溶性，可快速穿透細(xì)胞膜，在細(xì)胞中的濃度較血漿濃度高，在患者細(xì)胞內(nèi)的濃度可達(dá)到柔紅霉素2倍以上，能夠迅速透過血腦屏障[10-12]。去甲氧柔紅霉素生物活性以及血漿半衰期均較長，對(duì)白血病細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力[13]。去甲氧柔紅霉素是周期性的非特異性藥物，與其他的蒽環(huán)類藥物不存在交叉耐藥性，與阿糖胞苷等聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[14-15]。去甲氧柔紅霉素代謝產(chǎn)物具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒作用，其在肝臟中代謝為伊達(dá)比星醇，伊達(dá)比星醇較去甲氧柔紅霉素的活性更強(qiáng)，半衰期長，表現(xiàn)為持續(xù)性的抗腫瘤效應(yīng)，其他蒽環(huán)類藥物代謝產(chǎn)物抗腫瘤作用較母藥明顯降低[16]。

本研究中, AML患者經(jīng)過1個(gè)療程的誘導(dǎo)緩解治療后, A組總有效率顯著優(yōu)于B組，提示去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷的用藥方案更適合AML患者的誘導(dǎo)緩解治療，與孫愛寧等[17]研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果表明, 2組患者主要血液方面毒副作用均為重度骨髓抑制，患者外周血象出現(xiàn)不同程度全血細(xì)胞減少現(xiàn)象。本研究2組血液學(xué)不良反應(yīng)無顯著差異, 2組患者均出現(xiàn)了不同程度的胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜出血、心臟損害、肝臟毒性等不良反應(yīng)，但組間比較無顯著差異。2組患者毒副反應(yīng)在化療結(jié)束后或經(jīng)過相應(yīng)對(duì)癥處理后均有效緩解。李亮[18]研究表明，去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療可有效延長AML患者中位生存時(shí)間，患者疾病復(fù)發(fā)率顯著低于柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷用藥方案。去甲氧柔紅霉素不僅具有較強(qiáng)的親脂性，易透過細(xì)胞膜，還能耐受藥物外排，殺傷微小殘留病灶細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療AML療效顯著，但用藥期間存在明顯的骨髓抑制反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，與采用柔紅霉素治療患者的3年總生存率與無進(jìn)展生存率無顯著差異。