睡眠時(shí)間與慢性腎臟病的關(guān)系：一個(gè)新的領(lǐng)域

康英佳 張淼

【摘 要】近年來關(guān)于睡眠與腎功能關(guān)系的研究，揭示了異常睡眠對(duì)腎臟會(huì)產(chǎn)生不利的影響。異常睡眠包括睡眠質(zhì)量和時(shí)間的異常，以及引起異常睡眠的疾病。研究表明，異常睡眠是慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率以及尿白蛋白水平等的異常，并且可以促進(jìn)慢性腎臟病的三大危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓和糖尿?。┑陌l(fā)生和加重。深入研究睡眠與慢性腎臟病的關(guān)系，為防治腎功能惡化提供了一個(gè)新的方向。

【關(guān)鍵詞】 睡眠狀態(tài);睡眠時(shí)間;慢性腎臟病

The relationship between sleep time and chronic kidney disease： a new field

Kang Yingjia， Zhang Miao*

Guizhou Medical University， Guiyang， Guizhou? 550004

[Abstract] Objective：ecent studies on the relationship between sleep and renal function have revealed that abnormal sleep may have adverse effects on the kidney. Abnormal sleep includes abnormal sleep quality and duration， as well as the diseases that cause abnormal sleep. Studies have shown that abnormal sleep is an independent risk factor for chronic kidney disease， which may lead to abnormalities in glomerular filtration rate and urinary albumin， and may promote the occurrence and aggravation of the three major risk factors for chronic kidney disease （obesity， hypertension and diabetes）. In-depth study of the relationship between sleep and chronic kidney disease provides a new direction for the prevention and treatment of renal deterioration.

[Key words]Sleep quality; Sleep duration; Chronic kidney disease

慢性腎臟病（CKD）是指由多種原因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)和功能不可逆性改變，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。且腎功能不全可進(jìn)一步發(fā)展為需要透析或腎臟移植治療的終末期腎臟疾?。‥SRD）。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2012年全球因CKD死亡的人數(shù)為864226人（死亡率1.5%），在全球主要死亡原因中位列第14位，CKD的發(fā)病率之高和對(duì)公共衛(wèi)生影響之大，已成為公共健康資源的沉重負(fù)擔(dān)。

除遺傳易感性因素外，目前公認(rèn)的CKD的危險(xiǎn)因素還包括肥胖、高血壓和糖尿病等疾病以及不健康的生活方式，如吸煙和缺乏運(yùn)動(dòng)。隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展，睡眠與慢性腎臟病的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)，越來越多的研究表明，異常睡眠可促進(jìn)CKD三種重要危險(xiǎn)因素（肥胖、高血壓和糖尿?。┑陌l(fā)展。

1 睡眠的作用及睡眠相關(guān)疾病與慢性腎臟病關(guān)系

睡眠是人類的基本生理活動(dòng)之一，對(duì)維持人體的正常免疫功能起著重要作用。人一生三分之一都花在睡眠上，充足有效的睡眠對(duì)調(diào)節(jié)身體的新陳代謝和不同的生理功能至關(guān)重要。調(diào)查顯示，全球約20%的人存在各種類型的睡眠障礙。睡眠障礙是指睡眠的數(shù)量和質(zhì)量異常以及睡眠中出現(xiàn)異

基金項(xiàng)目：空腹及餐后2h血糖之間的波動(dòng)與GFR之間的相關(guān)性研究。編號(hào)：gzwjkj2019-1-109

作者簡(jiǎn)介：康英佳（1995-），女，在讀碩士研究生，住院醫(yī)師。研究方向：內(nèi)分泌與代謝病（糖尿病及其并發(fā)癥）

*張淼為本文通訊作者

常行為，如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）、睡眠時(shí)間異常、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時(shí)間短且分散等。目前研究較多是關(guān)于睡眠呼吸暫停與腎功能的關(guān)系。其中，阻塞性睡眠呼吸暫停是最常見的睡眠呼吸暫停形式，是腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是合并OSAS的慢性腎臟病患者改善間歇性缺氧、避免腎功能惡化的一線治療方法[1]，研究表明CPAP后患者尿白蛋白排泄較前減少。

OSAS引起腎臟損傷基于許多病理過程，其中間歇性缺氧是最重要的因素。腎臟對(duì)氧氣的變化非常敏感，OSAS患者的腎臟容易發(fā)生缺氧性損傷。缺氧可以通過激活交感神經(jīng)，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），導(dǎo)致血管收縮、血壓升高;同時(shí)RAS的激活與腎小球超濾相關(guān)，后者被認(rèn)為是腎損害的標(biāo)志。除此之外，間歇性缺氧也會(huì)導(dǎo)致游離氧自由基的形成，引發(fā)全身炎癥、損害腎血管內(nèi)皮功能。慢性腎臟病逐漸進(jìn)展為終末期腎病，該階段由于代謝性酸中毒、化學(xué)感受器敏感性變化、尿毒癥毒素積累，以及腎功能衰竭導(dǎo)致積液過多引起咽部狹窄等，反過來也促進(jìn)了OSAS的發(fā)展。

隨著OSAS相關(guān)研究的增多，近年來不斷有研究轉(zhuǎn)向關(guān)注睡眠時(shí)間與慢性腎臟病的相關(guān)關(guān)系。

2 睡眠時(shí)間與慢性腎臟病的關(guān)系

2.1 睡眠時(shí)間與腎臟的晝夜節(jié)律

睡眠時(shí)間通常以小時(shí)為單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)既往調(diào)查，每晚睡眠7h的人死亡風(fēng)險(xiǎn)最低、存活率最高，而每晚睡眠8h或者更長(zhǎng)的參與者，以及每晚睡眠6h或更短的參與者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]。所以一般將短和長(zhǎng)睡眠時(shí)間分別定義為小于等于6h和大于等于8h，而將睡眠時(shí)間7h作為參考標(biāo)準(zhǔn)。

腎臟的生理過程遵循晝夜節(jié)律，維持晝夜節(jié)律的穩(wěn)定，可使腎臟在24h周期內(nèi)預(yù)測(cè)代謝和生理需求的變化，維持腎功能穩(wěn)定和良好工作狀態(tài)。而異常的睡眠時(shí)間可能會(huì)通過破壞正常的睡眠方式，導(dǎo)致這種時(shí)間生物學(xué)過程失去同步性，影響腎功能。一項(xiàng)關(guān)于晝夜節(jié)律紊亂對(duì)倉(cāng)鼠心血管及腎臟影響的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)引起蛋白尿、腎小球硬化及腎纖維化;在控制明暗周期恢復(fù)正常晝夜節(jié)律后，短期晝夜節(jié)律紊亂所導(dǎo)致的疾病表型可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)[3]。

這種異常睡眠對(duì)腎臟的不利影響在人群中同樣存在。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活及工作習(xí)慣的改變，人們的睡眠時(shí)間較前減少，睡眠不規(guī)律逐漸成為常態(tài)。近年來一些研究表明，睡眠時(shí)間和節(jié)律的變化可能對(duì)人們的腎功能產(chǎn)生影響。

2.2 睡眠時(shí)間與腎臟相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性

美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)無睡眠障礙及腎臟疾病的多種族成年人睡眠時(shí)間與腎功能關(guān)聯(lián)的研究表明，睡眠時(shí)間短與較高的腎小球?yàn)V過率（eGFR）有關(guān)，且睡眠時(shí)間小于等于5h與腎小球超濾顯著相關(guān)（腎小球超濾定義為eGFR水平超過同年齡性別組的第95個(gè)百分位數(shù)）。在這項(xiàng)研究中，睡眠時(shí)間與eGFR的關(guān)系無明顯的種族差異。但睡眠時(shí)間和尿白蛋白肌酐比（UACR）之間的關(guān)系卻在不同種族表現(xiàn)出不同的結(jié)果，在非西班牙裔黑人中兩者呈顯著U形關(guān)系;但在墨西哥裔中，僅較長(zhǎng)的睡眠時(shí)間與較高的UACR有關(guān)[4]。對(duì)于睡眠時(shí)間和UACR關(guān)系出現(xiàn)不同研究結(jié)果的原因，仍需進(jìn)一步研究明確。

韓國(guó)一項(xiàng)關(guān)于睡眠時(shí)間與腎臟關(guān)系的研究顯示，在一般人群中調(diào)整混雜因素如糖尿病、高血壓、高脂血癥等后，與睡眠時(shí)間7h的受試者相比，睡眠時(shí)間長(zhǎng)和短的受試者均表現(xiàn)出較高的UACR水平，即睡眠時(shí)間與UACR呈U形相關(guān)，且該關(guān)聯(lián)在65歲以上亞組及女性受試者中更為明顯[5]。

日本一項(xiàng)研究通過對(duì)受試者睡眠情況的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)夜間醒來與CKD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且這種關(guān)系在輪值班工人中更顯著;該研究還發(fā)現(xiàn)僅在輪值班工人中，入睡困難也會(huì)增加CKD的風(fēng)險(xiǎn)[6]。日本另外一項(xiàng)針對(duì)學(xué)齡前兒童睡眠時(shí)間與蛋白尿關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)（蛋白尿定義為試紙尿蛋白≥1+，是在研究對(duì)象3歲時(shí)通過試紙尿法分析得出的），一歲半之前的睡眠不足可能與3歲時(shí)蛋白尿增加有關(guān)（由于兒童與成年人生理所需睡眠時(shí)間不同，所以該研究中把過短的睡眠時(shí)間定義為夜間睡眠時(shí)間小于等于8h）[7]。

目前關(guān)于睡眠時(shí)間與腎功能的研究仍較缺乏，僅有的研究存在著研究結(jié)果不一致的問題。因此需要進(jìn)一步探索來證實(shí)這些報(bào)告在更大群體中的一致性。

2.3 睡眠時(shí)間對(duì)腎功能影響的機(jī)制

睡眠時(shí)間對(duì)腎臟功能影響的機(jī)制，目前認(rèn)可的包括以下幾點(diǎn)：1）異常的睡眠時(shí)間會(huì)導(dǎo)致全身炎癥，這可能與UACR水平升高有關(guān)。睡眠時(shí)間過長(zhǎng)與亞臨床炎癥和動(dòng)脈僵硬度增加相關(guān)[8]，而睡眠減少也會(huì)使促炎細(xì)胞因子、超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮功能障礙，引起白蛋白尿;2）睡眠對(duì)下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸的活動(dòng)有調(diào)節(jié)作用，HPA軸的活動(dòng)在睡眠早期減少，在睡眠后期被激活。因此，過短的睡眠時(shí)間可能會(huì)削弱HPA軸作用，而過長(zhǎng)的睡眠時(shí)間可能會(huì)增強(qiáng)HPA軸的激活作用，使HPA軸的活動(dòng)持續(xù)在較高水平，對(duì)腎臟的代謝健康產(chǎn)生不利影響;3）睡眠不足會(huì)降低血漿腎素、血管緊張素和醛固酮的水平，導(dǎo)致鈉和鉀的尿排泄均增加[9]，正常的夜間血壓降低也會(huì)減弱;4）睡眠不足也可能激活內(nèi)皮素，引起血管收縮和血壓持續(xù)異常的升高而損傷腎臟[10]。

2.4 睡眠時(shí)間與慢性腎臟病其他危險(xiǎn)因素的關(guān)系

研究顯示異常睡眠可促進(jìn)肥胖、高血壓和糖尿病的發(fā)展，且這三種疾病均為促進(jìn)慢性腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些因素相互影響，形成惡性循環(huán)。

2.4.1 睡眠時(shí)間與肥胖的關(guān)系 肥胖可以增加慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)，原因包括肥胖使腎臟代謝水平升高，且肥胖患者大多患有代謝性疾病，這會(huì)加重腎臟損傷和纖維化;同時(shí)，肥胖患者腎臟脂質(zhì)堆積也是腎損傷的原因之一。而睡眠時(shí)間異常會(huì)加重肥胖、使腎功能進(jìn)一步惡化。研究表明，異常睡眠時(shí)間是肥胖的危險(xiǎn)因素。這可能是由于睡眠不足會(huì)降低飽腹感激素瘦素的水平、提高食欲刺激激素饑餓素的水平，增加饑餓感和食物攝入量，影響能量的平衡[11];而過多的睡眠會(huì)減少白天體育活動(dòng)的時(shí)間。且肥胖患者多合并有睡眠障礙如OSAS，這會(huì)破壞患者的睡眠質(zhì)量、增加夜間覺醒次數(shù)、導(dǎo)致睡眠時(shí)間減少，兩者相互促進(jìn)，加速腎臟損害。

2.4.2 睡眠時(shí)間與高血壓的關(guān)系 高血壓作為CKD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期控制不佳的高血壓會(huì)導(dǎo)致腎小球動(dòng)脈硬化，且高血壓患者血管內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致蛋白漏，破壞腎臟的濾網(wǎng)系統(tǒng)。若高血壓患者同時(shí)兼有睡眠時(shí)間異常，則會(huì)因睡眠節(jié)律紊亂或睡眠時(shí)間過短使交感神經(jīng)長(zhǎng)期處于高活性狀態(tài)，以及皮質(zhì)醇激素水平升高、動(dòng)脈粥樣硬化加速，導(dǎo)致頑固性高血壓和腎功能進(jìn)一步惡化。而且睡眠不足可能會(huì)影響血管對(duì)壓力的反應(yīng)，這也增加了高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)及腎臟損害[12]。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于睡眠時(shí)間與高血壓關(guān)系的橫斷面研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)：異常睡眠時(shí)間與血壓升高存在很強(qiáng)的相關(guān)性;且與長(zhǎng)睡眠時(shí)間相比，短睡眠時(shí)間與高血壓之間的關(guān)系更顯著。該研究也發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性睡眠時(shí)間短與高血壓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更為密切[13]。另外，Madaeva等人的研究還發(fā)現(xiàn)[14]，與沒有高血壓的健康青少年相比，患有高血壓的青少年睡眠潛伏期延長(zhǎng)且入睡后更易被喚醒，這些都會(huì)引起睡眠時(shí)間的減少及睡眠效率的降低。

2.4.3 睡眠時(shí)間與糖尿病的關(guān)系 糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，約30%～40%的糖尿病患者有腎臟受累，成為導(dǎo)致終末期腎病的主要因素。糖尿病患者血糖水平高，腎組織局部糖代謝紊亂，形成糖基化終末代謝產(chǎn)物，加上多元醇通路等的激活，最終引起糖尿病腎病。而長(zhǎng)期的睡眠不足會(huì)改變胰島B細(xì)胞功能的活動(dòng)性和完整性，損害體內(nèi)穩(wěn)定的代謝途徑并導(dǎo)致胰島素抵抗和惡化血糖控制[15]。Reynolds等人的研究表明[16]，限制睡眠時(shí)間會(huì)導(dǎo)致男性循環(huán)中睪酮水平降低，而睪酮對(duì)男性2型糖尿病患者的葡萄糖代謝是具有有益作用的。另外，Grandner等人發(fā)現(xiàn)[17]，過短的睡眠時(shí)間還會(huì)引起促炎性標(biāo)志物水平升高，也加重了腎臟損傷。反過來血糖控制差會(huì)導(dǎo)致多尿癥和夜尿癥，這意味著患者夜間有效睡眠時(shí)間減少。糖尿病腎病患者常伴有糖尿病神經(jīng)病變，自主神經(jīng)病變會(huì)影響咽部的肌肉控制，增加呼吸道塌陷的風(fēng)險(xiǎn)，加重睡眠障礙。

3 討論

雖然關(guān)于睡眠時(shí)間與慢性腎臟病之間關(guān)系的研究仍處于探索階段，但目前已有一些證據(jù)支持異常的睡眠時(shí)間會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生不利影響，未來可以將調(diào)整睡眠時(shí)間作為防治腎功能惡化的新干預(yù)目標(biāo)，觀察改善睡眠時(shí)間是否可以延緩慢性腎臟病的進(jìn)展，為預(yù)防終末期腎病提供新的方向。

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