刺五加化學(xué)成分藥動(dòng)學(xué)特性及其體內(nèi)代謝過(guò)程研究進(jìn)展

張宇航,邱智東,傅超美,高 寒,張欣舒,常百金,賈艾玲,,*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥有效成分省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,吉林長(zhǎng)春 130117;2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,吉林長(zhǎng)春 130117;3.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,四川成都 611137)

刺五加為五加科植物刺五加(Acanthopanaxsenticosus(Rupr.et Maxim.)Harms)的干燥根和根莖或莖,廣泛分布于中國(guó)東北地區(qū),其味辛、微苦、溫[1]。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,在《本草綱目》中提出,刺五加能“補(bǔ)中益氣,堅(jiān)筋骨,強(qiáng)意志,久服輕身耐老”,列為上品[2]。刺五加作為藥食兩用植物,由于其豐富的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值,目前已開發(fā)出刺五加茶等養(yǎng)生保健品[3]?，F(xiàn)代藥理研究表明,刺五加在改善心肌缺血[4]、抗應(yīng)激[5]、抗氧化[6]、抗炎[7]、抗疲勞[8]、降血脂[9]等方面具有廣泛應(yīng)用。

本文借助中藥分子機(jī)制綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(Traditional Chinese Medicines Integrated Database,TCMID,http://www.megabionet.org/tcmid/),共檢索到39種刺五加成分,從專業(yè)化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www. organchem. csdb.cn.)中得到66種刺五加化學(xué)成分,其中10種與TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù),同時(shí)通過(guò)查閱大量文獻(xiàn),共檢索到241種刺五加化學(xué)成分[10]?？梢姶涛寮踊瘜W(xué)成分的復(fù)雜多樣決定了其藥動(dòng)學(xué)特性,即藥物通過(guò)多種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程。近年來(lái),隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展及國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)刺五加化學(xué)成分研究的不斷深入,越來(lái)越多的學(xué)者將目光對(duì)準(zhǔn)了刺五加藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)代謝過(guò)程的探索。本文通過(guò)歸納總結(jié),綜述了刺五加化學(xué)成分體內(nèi)過(guò)程研究進(jìn)展,為刺五加在制劑處方、工藝設(shè)計(jì)及合理用藥等方面提供較為全面和客觀的數(shù)據(jù)參考。

1 藥動(dòng)學(xué)特性研究

1.1 刺五加苷類成分藥動(dòng)學(xué)特性研究

苷類成分是刺五加中的主要活性物質(zhì)[11],包括刺五加苷B(紫丁香苷)、刺五加苷E和三萜皂苷等,它們?cè)诟械暮考s為0.6%～0.9%,在莖中含量相對(duì)較高約占0.6%～1.5%[12],其中2015版《中國(guó)藥典》中規(guī)定,紫丁香苷的含量不得少于0.050%。苷類成分在體內(nèi)通常會(huì)轉(zhuǎn)化成苷元發(fā)揮其藥理作用,而苷元具有親脂性,更容易在胃腸道中吸收。Song等[13]采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(UHPLC-MS/MS)對(duì)大鼠灌胃(ig)刺五加提取物,對(duì)刺五加中22-α-hydroxychiisanogenin、chiisanogenin、(1R,11α)1,4-epoxy-11-hrdroxy-3,4-secolupane-20(30)-ene-3,28-dioic acid和22-α-hydroxychiisanoside四種三萜類成分進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)給藥0.5 h后,均達(dá)到最大血藥濃度(Cmax),范圍在(139±36)～(248±50) ng/mL之間,半衰期(T1/2)在4.84～13.9 h之間,說(shuō)明給大鼠ig刺五加提取物后,這四種成分能在胃中迅速吸收并在大鼠血漿中消除。龍啟福等[14]采用高效液相色譜法(HPLC)通過(guò)靜脈給藥(iv)的方式,給大鼠iv紫丁香苷(10 mg/kg)并研究其藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。運(yùn)用二室模型進(jìn)行參數(shù)計(jì)算,Cmax在0.50～30.00 μg/mL范圍內(nèi),平均駐留時(shí)間(MRT0-t)為5.98±0.16 h,藥物自中央室向周邊室分布的T1/2α約為2 h,由中央室消除的T1/2β約為3 h,藥-時(shí)曲線下面積(AUC0-t)為127.48±12.02 μg·h/mL。AUC反應(yīng)了藥物在體內(nèi)的吸收程度[15],AUC越大,提示紫丁香苷在體內(nèi)有較高的利用度。范惠霞等[16]采用液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS/MS)對(duì)比了刺五加注射液和紫丁香苷、刺五加苷E及異嗪皮啶3種單體成分在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)大鼠分別iv刺五加注射液和3種單體成分。結(jié)果顯示,在同等劑量下,刺五加注射液與3種單體成分具有不同的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。提示iv給藥后,通過(guò)血液循使藥物環(huán)到達(dá)全身,3種活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為可能會(huì)因刺五加注射液中所含其他成分的影響而發(fā)生改變。Ma等[17]采用同樣的方法,對(duì)口服給藥刺五加提取物和口服單一成分刺五加苷B和刺五加苷E進(jìn)行對(duì)比,并對(duì)其體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明,口服單一成分的AUC顯著升高,口服刺五加苷B和刺五加苷E后,絕對(duì)生物利用度分別為3.30%±0.63%和3.82%±0.86%。此外口服給藥刺五加提取物后,在刺五加苷E中發(fā)現(xiàn)了肝腸循環(huán)。Zhou等[18]建立小鼠輻射損傷模型,給小鼠ig刺五加提取物,采用HPLC方法比較正常組與模型組中刺五加苷B和刺五加苷E的藥動(dòng)學(xué)行為。研究表明,正常組刺五加苷B和刺五加苷E的Cmax分別為(1.70×102±7.41)、(2.07×103±6.61×102) ng/mL,模型組Cmax分別為(2.12×102±1.97101)、(2.11×103±5.93×102) ng/mL,兩組達(dá)峰時(shí)間(Tmax)均為0.5 h左右。從Tmax和Cmax結(jié)果可知,這兩種活性物質(zhì)在短時(shí)間內(nèi)對(duì)輻照小鼠的生理活動(dòng)有很大的調(diào)節(jié)作用。上述研究發(fā)現(xiàn),刺五加苷類成分的研究多是通過(guò)給刺五加提取物或刺五加注射液的形式,但中藥制劑成分復(fù)雜,只對(duì)其單一成分進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究還存在一定的局限性。因此對(duì)于刺五加提取物或注射液中的其他成分以何種機(jī)制影響有效成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為,有待進(jìn)一步研究與證實(shí)。

1.2 刺五加黃酮類成分藥動(dòng)學(xué)特性研究

刺五加中黃酮類成分是其另一大活性成分,廣泛存在于刺五加葉中,在刺五加中含量高達(dá)30%[19],主要包括金絲桃苷、槲皮素及蘆丁等。其在植物體內(nèi)主要以兩種方式存在,一種是游離的形式,另一種形式則是與糖結(jié)合形成苷。王曉劍等[20]采用HPLC方法給大鼠iv金絲桃苷(12 mg/kg),測(cè)定其在血漿中的濃度。AUC為200.23±4.40 μg/mL·min,表明其在體內(nèi)生物利用度較高。艾國(guó)等[21]采用同樣的方法比較了給大鼠ig、iv金絲桃苷后大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),金絲桃苷(25 mg/kg)ig給藥后,AUC為4.11±0.37 mg/L·h,血漿清除速率(CL)為5.66±0.73 L/kg·h,iv給藥后,金絲桃苷的AUC升高,CL降低。通過(guò)計(jì)算,得到其絕對(duì)生物利用度為26.0%,與iv給藥相比,ig給藥后吸收速度更快。朱紅崗等[22]也采用相同的方法測(cè)定了給大鼠ig槲皮素(50 mg/kg)后其在血漿中的濃度。結(jié)果表明,Cmax為2.033±0.41 μg/mL,Tmax為0.5 h,Cmax偏低可能是槲皮素不易溶于水,導(dǎo)致其難以被胃腸道黏膜吸收。簡(jiǎn)勇等[23]運(yùn)用LC-MS/MS方法對(duì)比了刺五加葉黃酮滴丸和脂質(zhì)體兩種劑型對(duì)大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為的影響。大鼠給藥后,其主要活性物質(zhì)金絲桃苷的Cmax分別為(254.12±9.2)、(349.34±12.5) μg/L,MRT分別為(0394.56±90.26)、(640.35±84.26) min。由此可見,刺五加葉黃酮脂質(zhì)體在體內(nèi)的吸收效果比滴丸好,降解速度慢,生物利用度高。Tan等[24]采用超高效液相色譜-質(zhì)譜法(UPLC-MS)給大鼠iv金絲桃苷,分析其在血漿中的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明,當(dāng)給藥劑量為2 mg/kg時(shí),AUC(0-t)為383.07±138.83 μg/mL·min,AUC(0-∞)為386.89±138.02 μg/mL·min,T1/2為264.96±145.80 min,其結(jié)果與高劑量組相似,但T1/2不同,提示劑量高低可能是影響金絲桃苷體內(nèi)代謝的原因。綜上,對(duì)于刺五加中黃酮類成分的研究多為液質(zhì)聯(lián)用法,且其準(zhǔn)確性、靈敏性、重現(xiàn)性較好,為刺五加黃酮類成分藥動(dòng)學(xué)研究提供了一定的方法參考。但通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,刺五加黃酮類成分血藥濃度相對(duì)較低,推測(cè)其可能被腸道菌群轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物進(jìn)而吸收入血,導(dǎo)致在血液中未檢測(cè)到其原形藥物。因此關(guān)于刺五加黃酮類成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究,特別是吸收機(jī)制及其體內(nèi)代謝后活性成分的研究,對(duì)刺五加的開發(fā)、利用具有十分重要的意義。

1.3 刺五加香豆素及其苷類成分藥動(dòng)學(xué)特性研究

異嗪皮啶是一類香豆素類成分,主要分布于刺五加根及根莖中。有文獻(xiàn)報(bào)道,異嗪皮啶在體內(nèi)會(huì)發(fā)生二次吸收現(xiàn)象[25]。Sun等[26]采用HPLC與固相萃取相結(jié)合的方法比較給大鼠ig刺五加提取物和異嗪皮啶后的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明,刺五加提取物(0～4 h)和異嗪皮啶的Cmax分別為(7.33±0.71)、(6.56±0.10) μg/mL,Tmax分別為0.19 h和0.31 h,給藥4 h后刺五加提取物中異嗪皮啶濃度迅速增加,刺五加提取物比單體給藥效果更好。提示可能是因?yàn)橛坞x的異嗪皮啶與前體結(jié)合,進(jìn)而顯示出更高的生物利用度。盧芳等[27]采用超高液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜法(UPLC-TOF/MS)和腦內(nèi)微透析技術(shù)分析了不同劑量給帕金森病模型的大鼠ig異嗪皮啶(10和20 mg/kg)后腦內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果表明,不同劑量給藥后,Cmax分別為(26.38±89.69)、(1471.30±163.10) ng/mL,Tmax均為15 min,AUC(0-∞)分別為(16245.54±3446.15)、(41395.40±6180.62) ng·min/mL。研究發(fā)現(xiàn),高劑量組Cmax和AUC明顯高于低劑量組,說(shuō)明其具有一定的藥物依賴性。而與正常組相比,Cmax和AUC都顯著增加,Tmax值穩(wěn)定,說(shuō)明異嗪皮啶能夠迅速透過(guò)血腦屏障。通過(guò)上述研究發(fā)現(xiàn),在病理狀態(tài)下,異嗪皮啶進(jìn)入體內(nèi)過(guò)程發(fā)生了改變,為今后刺五加臨床應(yīng)用提供了科學(xué)參考。

綜上,對(duì)刺五加化學(xué)成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究主要集中在刺五加苷B、刺五加苷E、異嗪皮啶、金絲桃苷幾個(gè)單體化合物,對(duì)于其他成分研究的報(bào)道相對(duì)較少。Song等[28]采用LC-MS/MS方法研究了給大鼠ig刺五加提取物后,血漿中四種木脂素類成分的藥動(dòng)學(xué)行為。采用非室模型計(jì)算,發(fā)現(xiàn)在給藥1.94～2.83 h之間,四種物質(zhì)均達(dá)到了Cmax,Tmax分別為2.5、1.9、2.2、2.8 h,由此可知,四種物質(zhì)口服給藥后均具有相似的吸收和分布。Zhang等[29]采用PreADMET程序和ACD/I-Lab 2.0.軟件計(jì)算藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄(absorption,distribution,metabolism,excretion,ADME)性質(zhì),對(duì)其相似度進(jìn)行預(yù)測(cè),研究表明,刺五加中刺五加苷B、E,異嗪皮啶等化學(xué)成分的藥理作用可能是由其體內(nèi)代謝產(chǎn)物所引起的,而非其天然形式,推測(cè)它們可能具有成為活性先導(dǎo)化合物的潛力。從這些角度來(lái)看,應(yīng)該更多地關(guān)注藥物在體內(nèi)的代謝狀態(tài)和代謝產(chǎn)物活性。

2 體內(nèi)過(guò)程

2.1 吸收

根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)理論,只有當(dāng)藥物被吸收到人體系統(tǒng)中時(shí),才能發(fā)揮其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[30]?？诜o藥是臨床中最常見的給藥方式,其中藥物的口服生物利用(OB)度決定了其是否有效。

刺五加中某些化學(xué)成分可能在腸道吸收后產(chǎn)生首過(guò)效應(yīng),從而對(duì)OB值產(chǎn)生影響[31]。譚曉斌等[32]建立了大鼠胃腸道吸收模型,采用在體腸單向灌流方法,研究刺五加苷B在大鼠胃腸道的吸收情況。結(jié)果表明刺五加苷B在腸道各區(qū)段均有吸收,但經(jīng)腸道酶降解后,吸收能力從高到低依次為十二指腸>空腸>回腸>結(jié)腸。提示刺五加苷B被降解可能不只是吸收的原因,其OB值低還可能是因?yàn)槟c道酶的代謝。賈媛等[33]也采用相同的模型研究金絲桃苷的腸吸收情況,結(jié)果顯示金絲桃苷在大鼠體內(nèi)能被完全吸收,具有良好的穩(wěn)定性,其表觀吸收速率常數(shù)(Peff)按十二指腸、空腸、結(jié)腸、回腸的順序依次升高。李劍惠等[34]采用在體腸循環(huán)方法考察槲皮素納米乳在體腸吸收情況。結(jié)果表明,槲皮素在腸道的吸收能力按回腸>結(jié)腸>空腸>十二指腸的順序依次降低,其吸收過(guò)程呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程,且小腸下段的吸收優(yōu)于小腸上段。同時(shí),借助中藥數(shù)據(jù)庫(kù)分析平臺(tái)(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP,http://tcmspw.com/index.php)檢索了幾種刺五加主要化合物的OB值(見表1)。從表中可知,刺五加中幾種主要化學(xué)成分具有良好的類藥性(DL≥0.18),但OB值(≥30%)相對(duì)較低。因此,可以通過(guò)改變其給藥途徑來(lái)增強(qiáng)生物利用度,這也為刺五加新劑型的研發(fā)提供了一個(gè)新的方向。

表1 刺五加主要化學(xué)成分的口服生物利用度分析Table 1 Oral bioavailability analysis of main chemical components of AS

2.2 分布

有效成分吸收入血后,隨著血液循環(huán)系統(tǒng)在體內(nèi)移動(dòng),最終到達(dá)與生物靶標(biāo)相互作用的靶標(biāo)部位[35]?；衔锎蠖嘣隗w內(nèi)循環(huán)中處于自由狀態(tài),然后被分配到外周系統(tǒng)的不同部分,從而發(fā)揮潛在作用[36]。

以單體形式給藥,刺五加中苷類、黃酮類成分在體內(nèi)的分布相似,主要分布在肝腎中,其有效成分的分布與刺五加歸經(jīng)所屬的臟腑大致相同,推測(cè)歸經(jīng)可能與有效成分在所屬臟腑的高度分布有關(guān)。Feng等[37]研究了給大鼠iv刺五加注射液(8.0 mL/kg)后體內(nèi)分布情況。結(jié)果表明,其在體內(nèi)分布廣泛,刺五加苷E的濃度分布依次為肝>腎>脾>心,刺五加苷B的濃度分布依次為腎>肝>心。脾中只有刺五加苷E分布,而刺五加苷B和刺五加苷E在肝腎中濃度最高,說(shuō)明其主要代謝器官為肝、腎。艾國(guó)等[21]給大鼠ig金絲桃苷(25 mg/kg)后研究其在組織內(nèi)的分布情況。結(jié)果表明,給藥0.5 h后,藥物可快速分布到組織中,其中以胃、腸中質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高,其次是腎、肝、肌肉、肺、心,在腦、子宮、脾、睪丸中質(zhì)量分?jǐn)?shù)較低。吳東方等[38]給大鼠ig槲皮素(10 mg/kg)后,觀察其在血漿和組織中的分布情況。結(jié)果表明,槲皮素在組織中分布廣泛,其濃度分布依次為胃>肝>腎>心>肺>脾,但未在肌肉及大腦中檢測(cè)到。

2.3 代謝

口服給藥的體內(nèi)過(guò)程是極其復(fù)雜的,在此過(guò)程中,會(huì)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化和代謝反應(yīng),從而產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物[35]。而對(duì)鑒定體內(nèi)化合物代謝途徑及代謝產(chǎn)物的信息是闡明有效成分并了解其潛在作用的重要內(nèi)容。

2.3.1 腸道菌群代謝 在胃腸道吸收之前,大多數(shù)藥物成分可能由腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化而來(lái)。因此,研究人類腸道菌群對(duì)成分代謝的影響,對(duì)于理解生物學(xué)效應(yīng)也具有重要意義[39]。孫敏等[40]給大鼠ig刺五加有效部位,通過(guò)大鼠糞便和腸道內(nèi)容物觀察其腸道菌群代謝情況。結(jié)果表明,在給藥12 h內(nèi),刺五加苷B和刺五加苷E能夠被完全代謝,而綠原酸和異秦皮啶未發(fā)生代謝。劉樹民等[41]采用HPLC和UPLC-MS的方法研究刺五加苷B和刺五加苷E在大鼠體外腸道菌群中的代謝情況。研究發(fā)現(xiàn),給藥24 h后,刺五加苷B被完全代謝,刺五加苷E只有48%被代謝。而在血清中也均未檢測(cè)到刺五加苷B、E的原型成分,這可能與其代謝產(chǎn)物直接入血有關(guān)。說(shuō)明血清藥物化學(xué)在體內(nèi)闡明有效成分及其代謝產(chǎn)物方面發(fā)揮了重要作用[42]。Zhang等[43]采用超高液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(UPLC-QTOF-MSAS)分析了大鼠體內(nèi)刺五加葉提取物代謝過(guò)程。發(fā)現(xiàn)其主要化學(xué)成分由糖苷組成,包括黃酮類糖苷,三萜類糖苷等。然而,這些具有水溶性的糖苷不容易在腸中被吸收,并且生物利用度較低。提示這些糖苷可能通常被水解成活性苷元,然后被腸道菌群吸收[44]。

2.3.2 肝臟代謝 藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行,肝臟中含有大多數(shù)的代謝活性酶,主要存在于肝細(xì)胞微粒體中,加上其高血流量,也使之成為藥物代謝最重要的器官。而細(xì)胞色素P450酶系(CYP450)是肝臟代謝最主要的I相反應(yīng)酶。刺五加中某些化學(xué)成分會(huì)通過(guò)影響CYP450活性,進(jìn)而影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變,從而導(dǎo)致藥效的變化。畢云楓等[45]對(duì)大鼠肝微粒體CYP450中異嗪皮啶的代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究。采用LC-MS/MS及特異性抑制劑探針?lè)椒ü茶b定出了5種代謝產(chǎn)物,最佳代謝時(shí)間為2 h。Song等[13]在對(duì)刺五加三萜類化合物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)還發(fā)現(xiàn),三萜類成分CH-1和CH-2在平均血漿濃度-時(shí)間曲線中顯示出較小的雙峰,表明肝纖維化循環(huán)可能參與其吸收過(guò)程,也可能是通過(guò)它們的代謝轉(zhuǎn)化而引起的。

2.3.3 體內(nèi)代謝 藥物在體內(nèi)發(fā)生代謝反應(yīng)分為兩個(gè)階段,I相代謝反應(yīng)通過(guò)氧化、還原和水解向母體藥物分子添加一些極性官能團(tuán),例如-OH、-COOH、-NH2等,II相代謝反應(yīng)是使藥物分子與體內(nèi)內(nèi)源性化合物結(jié)合而產(chǎn)生的暴露的極性功能基團(tuán),如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等[35]。由此推測(cè),刺五加中所含有的多種糖苷,包括甾體苷、酚苷、香豆精苷、木脂素苷等[46],當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后,常會(huì)在腸道中將糖基脫掉,進(jìn)而轉(zhuǎn)化為苷元而發(fā)揮其藥理活性[47]。

Yamauchi等[48]采用LC-MS/MS方法檢測(cè)了給小鼠ig刺五加葉提取物后其在血漿及大腦皮層的代謝情況。結(jié)果表明,在血漿和大腦皮層中均能檢測(cè)到刺五加苷B、刺五加苷C1、刺五加苷M和刺五加苷A1,由于提取物中本身含有這些化合物,推測(cè)其可能是以原型吸收入血并轉(zhuǎn)移至大腦而沒(méi)有發(fā)生代謝。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn),給大鼠ig刺五加葉提取物后在大鼠血漿中檢測(cè)出了刺五加苷C3和刺五加苷B,未在大腦中檢出,但在大腦中檢測(cè)到了綠原酸、蘆丁、金絲桃苷等。推測(cè)大鼠和小鼠的血腦屏障作用不同,可能會(huì)產(chǎn)生不同的藥理學(xué)結(jié)果[35]。孫強(qiáng)等[49]采用UPLC-Q-TOF-MS方法及數(shù)據(jù)自動(dòng)處理技術(shù)研究給大鼠ig刺五加提取物后血漿和膽汁中的代謝產(chǎn)物。結(jié)果表明,刺五加苷D未以原型形式發(fā)生代謝,在大鼠血漿和膽汁中分別檢測(cè)到了其代謝產(chǎn)物和二次代謝產(chǎn)物。提示刺五加苷D在體內(nèi)可能是通過(guò)葡萄糖醛酸化和去甲基化的形式被代謝。Sun等[50]采用UHPLC-Q-TOF方法對(duì)刺五加莖的化學(xué)成分進(jìn)行分析,共分析出115種化合物,其中體內(nèi)的41種化合物,有7種是原型化合物,34種為代謝產(chǎn)物。并利用LC-MS技術(shù)對(duì)大鼠血清中刺五加苷B和刺五加苷E的代謝過(guò)程進(jìn)行研究。結(jié)果顯示,在血清中未檢測(cè)到其原型物質(zhì),而是檢測(cè)到了其葡萄糖全酸化后的代謝產(chǎn)物。

3 總結(jié)與展望

從大量文獻(xiàn)中不難發(fā)現(xiàn),專門針對(duì)刺五加的化學(xué)成分及其生化相互作用的研究起步相對(duì)較晚,大多數(shù)是在20世紀(jì)90年代以后興起的[51]。近年來(lái),隨著刺五加化學(xué)成分研究的不斷深入,化學(xué)成分結(jié)構(gòu)越來(lái)越清晰,進(jìn)而對(duì)其化學(xué)成分的體內(nèi)過(guò)程研究也成了新的關(guān)注點(diǎn),ADME研究也更好的闡明了刺五加化學(xué)成分的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[31]。但通過(guò)上述研究表明,目前對(duì)于刺五加化學(xué)成分的體內(nèi)代謝過(guò)程主要集中在少部分單體成分的研究上,而中藥和中藥制劑的有效成分復(fù)雜,不能用單一成分來(lái)反映藥物在機(jī)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征,因此面對(duì)刺五加體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究時(shí),應(yīng)該引入新的思路與方法。

3.1 傳承經(jīng)典-整體觀角度下的刺五加體內(nèi)代謝研究

中藥的研究是基于中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下所開展的,對(duì)于中藥化學(xué)成分的研究應(yīng)該遵循中醫(yī)整體觀?；凇爸兴幎嘟M分整合藥代動(dòng)力學(xué)研究”方法,在研究中藥體內(nèi)代謝過(guò)程時(shí),把中醫(yī)藥理論和用藥特點(diǎn)有機(jī)結(jié)合,從整體上闡明中藥的復(fù)雜成分[52]。中藥代謝研究的基礎(chǔ)是化學(xué)成分的研究,很多研究還通過(guò)建立數(shù)據(jù)庫(kù)去分析中藥的復(fù)雜體系[53]。在針對(duì)刺五加多成分藥物代謝研究中,應(yīng)尋求一種整體方法來(lái)科學(xué)地驗(yàn)證刺五加是否具有可辨別的藥理作用。通過(guò)更嚴(yán)格和現(xiàn)代的科學(xué)方法確定其基本功能,作為驗(yàn)證其傳統(tǒng)用途的主要依據(jù)[51]。同時(shí)針對(duì)刺五加臨床應(yīng)用的特點(diǎn),進(jìn)行“顯效形式”、“疊加作用”的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究[54]。

3.2 守正創(chuàng)新-多學(xué)科交叉融合推動(dòng)中藥現(xiàn)代化發(fā)展

由于中藥多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的影響,阻礙了中藥現(xiàn)代化的發(fā)展,而中藥的復(fù)雜性對(duì)其體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)也產(chǎn)生重要影響。在研究體內(nèi)代謝的過(guò)程中,與現(xiàn)代技術(shù)的結(jié)合很好地解決了中藥成分復(fù)雜、有效成分含量低、干擾成分多等分析難點(diǎn)[55]。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,具有多反應(yīng)監(jiān)測(cè)功能的三級(jí)四極桿質(zhì)譜技術(shù)在中藥代謝及藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究中起著重要作用[56]。同時(shí)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)也得到了廣泛應(yīng)用,如微透析-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等也為藥物體內(nèi)代謝的研究帶來(lái)了新的方法。近年來(lái),隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起,對(duì)新藥的研究提供了新的思考與認(rèn)識(shí)[57],藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)已被成功整合并應(yīng)用于分子網(wǎng)絡(luò)層面的中藥和分子式機(jī)理的解釋。毋庸置疑,科學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新必將為刺五加化學(xué)成分體內(nèi)過(guò)程的研究提供新的方向。