女性早發(fā)急性冠脈綜合征的病因研究進展

龍雪蛟，康 樂 綜述 胡厚源 審校

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是指冠狀動脈內不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)新鮮血栓形成，所導致的急性心肌缺血，是冠心病患者死亡的主要原因，主要包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI)和不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina, UA)。動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定或破裂導致冠狀動脈部分或完全閉塞是ACS最常見的病因。我國ACS的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，年輕人特別是年輕女性患者，由于對潛在的心血管風險因素知之甚少，或因患病后無法及時接受早期的醫(yī)療服務和干預，其患病后病死率也顯著高于男性患者[1]。在女性群體中,發(fā)病年齡≤65歲被稱為早發(fā)冠心病[2]。早發(fā)冠心病患者發(fā)生反復冠狀動脈事件和血運重建的風險也遠高于一般冠心病患者[3]。本綜述旨在對女性早發(fā)ACS患者的病因進行分析，為及早預防其發(fā)生及治療提供依據。

1 動脈粥樣硬化斑塊類型與ACS

1.1 斑塊破裂 動脈粥樣硬化斑塊破裂是心臟性猝死患者尸檢中最常見的病理表現[4]，60%～70%的冠狀動脈內血栓是由斑塊破裂引起的[5,6]。易破裂斑塊的病理特征一般包括纖維帽較薄、基質金屬蛋白酶增高、壞死核心較大、斑塊內巨噬細胞浸潤、正性重構、含有較多的膽固醇結晶、斑塊內新生血管形成等[5, 6]。隨著動脈粥樣硬化斑塊的增大，壞死核心不斷增大，覆蓋其上的纖維帽在炎性細胞和細胞因子的作用下變薄而發(fā)生破裂，釋放促凝血物質，并激活血小板，從而迅速導致血栓形成[7]。

1.2 斑塊糜爛 在病理學研究中，斑塊糜爛被定義為內皮層的剝蝕，占冠狀動脈血栓形成原因的30%～40%[5,6]。其斑塊特征多為偏心性，富含血管平滑肌細胞和蛋白多糖，壞死核心較小，纖維帽較厚。 斑塊糜爛通常發(fā)生在纖維斑塊的形成過程中，它與較小的血栓負擔相關(典型的白色、血小板豐富的血栓)，通常發(fā)生在年輕患者，尤其是年輕女性患者，可導致NSTEMI的發(fā)生[8]。

1.3 鈣化結節(jié) 鈣化結節(jié)是由鈣化板和破裂的薄纖維帽及血栓組成的嚴重鈣化病變，在老年人中更為常見[5,6]。鈣化結節(jié)的發(fā)病機制目前仍不是很清楚。有研究發(fā)現，鈣化結節(jié)多見于右冠狀動脈中段，其次為左前降支中段至近段，鈣化結節(jié)的存在與冠狀動脈在心動周期內的彎曲角度有關[9]。盡管鈣化結節(jié)引起不良心血管事件的發(fā)生率較低，但其對ACS發(fā)病的貢獻不容忽視，值得進一步研究。

2 女性常見非動脈粥樣硬化性疾病與ACS

2.1 冠狀動脈痙攣 冠狀動脈痙攣患病率因年齡、性別和種族而異，尤其在年輕女性人群中發(fā)病率較高。冠狀動脈痙攣是指心外膜冠狀動脈突然發(fā)生嚴重的收縮，導致管腔狹窄或完全閉塞。冠狀動脈痙攣既可以在無明顯誘因的情況下自發(fā)發(fā)生，也可因過度通氣、可卡因和煙草的使用引起。此外，服用諸如乙酰膽堿、麥角胺、組胺或5-羥色胺等刺激性藥物也可能誘發(fā)其發(fā)作[10]。冠狀動脈痙攣是由于局部血管對強效血管收縮劑如血栓素A2、血清素和凝血酶的反應性增強而發(fā)生的。其他可能的病因還有內皮依賴性血管舒張功能障礙、血管基底張力增加、冠狀動脈一氧化氮生成不足、自主神經活動增加及梗死相關動脈持續(xù)釋放血管收縮因子等[11,12]。

2.2 自發(fā)性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD) SCAD是導致ACS發(fā)生的一個重要因素，特別是在年輕女性及缺乏冠心病傳統(tǒng)危險因素的患者中更常見[13]。SCAD是因為冠狀動脈壁的非創(chuàng)傷性、非醫(yī)源性分離造成假腔，血液在進入假腔或形成壁內血腫后逐漸阻塞動脈腔，減少順行血流，從而導致ACS的發(fā)生[14]。研究顯示，除外醫(yī)源性因素、創(chuàng)傷、動脈粥樣硬化性夾層后，1%～4%的ACS是由SCAD導致的，SCAD也是孕期相關急性心肌梗死最重要的原因。SCAD已在圍生期或多胎妊娠的婦女中觀察到，其最可能的病理生理關聯是妊娠和產后，因此與妊娠有顯著的相關性[15,16]。

2.3 Tako-Tsubo心肌病(Tako-Tsubo cardiomyopathy, TTC) 也稱為應激性心肌病，1990年由日本學者首次報道5例[17]。目前認為，該病是因為交感神經激活，由兒茶酚胺介導的神經源性心肌頓抑,其確切病理生理機制不清。TTC占所有疑診ACS病例的3%[18]。有研究認為，在患有ACS的絕經后婦女中，TTC的發(fā)病率有可能達到更高[19]。TTC的主要特征是短暫的心室收縮功能障礙，室壁局部運動異常延伸到單一血管支配區(qū)域以外，而心外膜冠狀動脈無明顯阻塞。情緒或物理應激是TTC最常見的誘因，憤怒、悲傷等情緒反應容易對女性患者造成影響，而手術應激、危重癥、神經系統(tǒng)疾病等生理壓力則更容易導致男性患者TTC的發(fā)生[20]。

2.4 甲狀腺功能亢進 甲狀腺功能亢進多發(fā)生在育齡期女性，因此臨床上常見一些甲狀腺功能亢進合并妊娠的患者。甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)的功能狀態(tài)有重要的調節(jié)和促進作用，而甲狀腺功能亢進對冠狀動脈更是有直接的影響，因為它是一種高代謝狀態(tài)，常導致房顫、室上性心動過速和冠狀動脈痙攣[21]。一方面，甲狀腺激素使心肌和冠狀動脈腎上腺素能受體的數量和敏感性增加，導致心血管血流動力學改變，進而引起心動過速、心悸、脈壓增大及心絞痛的發(fā)生。另一方面，甲狀腺激素可在體內創(chuàng)造一個高凝狀態(tài)，引起急性血栓形成，從而導致心肌的缺血缺氧。

3 女性獨特的風險因素與ACS

3.2 妊娠糖尿病 糖尿病是公認的引起冠狀動脈疾病發(fā)生發(fā)展的傳統(tǒng)危險因素，妊娠糖尿病患者則有更高的冠狀動脈疾病罹患風險。最近的一項隊列分析表明，有妊娠糖尿病病史的婦女在產后25年內因冠狀動脈疾病住院的風險增加了1.7倍，與冠心病的關系最為密切[25]。這些患者其冠狀動脈血流儲備減少，早期動脈粥樣硬化和內皮功能障礙的發(fā)生率更高[26]。

3.3 早期絕經 早期絕經被認為發(fā)生在45歲之前，包括自然絕經和手術絕經。雌激素的早期損失會引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的慢性激活，最終導致內皮功能障礙和炎性反應[27]。據文獻[28]報道，絕經前后婦女的冠心病風險無統(tǒng)計學差異。然而，在絕經后的婦女中，提前絕經與冠心病風險卻呈線性負相關，即絕經年齡每提前1年就預示增加2%的冠心病風險，且手術絕經婦女的風險甚至比那些經歷自然絕經的婦女更高[28]。

3.4 自身免疫性疾病 雖然自身免疫性疾病并不是某一性別所特有的，但女性卻是該病的高發(fā)人群。自身免疫性疾病的慢性炎性作用會導致動脈粥樣硬化和內皮功能障礙的加速，臨床表現為早發(fā)冠心病[29]。研究發(fā)現，與一般人群相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患急性心肌梗死的風險增加了2倍，同時也發(fā)現40～49歲的患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的未絕經婦女在7年內患急性心肌梗死的風險增加了8.7倍[30]。此外，針對自身免疫性疾病的長期類固醇治療還會加重高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖及動脈粥樣硬化，進一步增加自身免疫性疾病患者發(fā)生冠狀動脈疾病的風險。

ACS常與動脈粥樣硬化密切相關，同時ACS的一些非動脈粥樣硬化性病因也應該被考慮。此外，一些女性特有的臨床情況也被證明會增加ACS風險，如先兆子癇、妊娠糖尿病、自身免疫性疾病等。通過對女性早發(fā)ACS的病因進行分析研究，可以為患者提供個體化的干預措施，從而以確保獲得最佳的臨床結果。