抗著絲點抗體陽性的原發(fā)干燥綜合征臨床及實驗室特征分析

史洪博，呂俊楠

0 引 言

干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome，SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性疾病，臨床以口干、眼干等癥狀為主要表現(xiàn)，還可累及其他外分泌腺以及多器官系統(tǒng)?？怪z點抗體(anti-centromere antibody，ACA)是經(jīng)典的抗核抗體熒光染色模型，除可見于CREST綜合征外，也可見于其他自身免疫病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性硬化癥、SS、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[1]。在臨床中，pSS患者ACA陽性檢出率3%～27%[2-5]；且一般不與抗SSA和(或)抗SSB抗體同時出現(xiàn)。有研究認為ACA陽性可能是SS的亞類[6]；但ACA陽性的臨床特征尚未明確。本研究對88例包括ACA陽性和ACA陰性的pSS病例資料進行回顧性分析，旨在探索ACA陽性pSS的臨床特征。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2015年1月—2018年12月我院風(fēng)濕免疫科就診88例pSS患者臨床資料，其中ACA陽性pSS患者(陽性組)43例均為女性，年齡33～86歲，平均(63.0±11.1)歲；ACA陰性pSS患者(陰性組)45例，其中女43例、男2例，年齡30～84歲，平均(57.7±12.5)歲。所有患者診斷均符合2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟共識中pSS最新的分類(診斷)標準。排除標準：①頭頸部放射治療史；②活動性HCV肝炎(PCR檢查)；③艾滋??；④結(jié)節(jié)??；⑤淀粉樣變；⑥移植物抗宿主??；⑦IgG4相關(guān)疾病[7]。

1.2研究方法抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)和抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)測定采用間接免疫熒光法(歐蒙公司)；抗SSA、SSB抗體，抗AMA-M2抗體，抗AMA-M2抗體3E亞型采用免疫印跡法(歐蒙公司)；IgG、IgA、IgM、RF以西門子BNⅡ全自動蛋白分析儀進行檢測，采用散射比濁法測定。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)采用日立7600全自動生化分析儀檢測，ALT、AST、ALP、GGT測定方法采用速率法檢測，TBIL和DBIL測定方法采用酶法檢測。

2 結(jié) 果

2.1一般資料陽性組pSS患者發(fā)病年齡高于陰性組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者性別比例、RBC、WBC、PLT，RDW、ESR、CRP等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表 1 入組pSS患者一般資料比較

2.2臨床資料陽性組中雷諾現(xiàn)象陽性率高于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)。乏力現(xiàn)象更易見于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022)。而兩組患者在口干、眼干、呼吸道干燥、皮疹、齲齒、關(guān)節(jié)腫痛和發(fā)熱等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表 2 入組pSS患者臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

2組pSS患者合并原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而在低鉀血癥、間質(zhì)性肺炎、肺間質(zhì)纖維化、腎功能異常、貧血、白細胞減少、血小板減少、合并腫瘤方面的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見表3。

表 3 入組pSS患者系統(tǒng)損害情況比較 [n(%)]

2.3實驗室檢測結(jié)果比較

2.3.1 生化免疫指標陽性組的AST、ALP、GGT、IgM水平高于陰性組，IgG和IgA水平低于陰性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而ALT、TBIL、DBIL水平組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表 4 入組pSS患者生化免疫指標的比較[M(P25，P75)]

2.3.2自身抗體陽性組的抗SSA、抗SSB抗體和RF的陽性率顯著低于陰性組，AMA、AMA-M2陽性率高于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；陽性組AMA-M2抗體3E亞型的陽性率高于陰性組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.058)。見表5。

表 5 入組pSS患者自身抗體檢測結(jié)果的比較 [n(%)]

3 討 論

ACA是一種針對染色體著絲粒蛋白的抗核抗體，是常見的抗核抗體熒光染色模型。ACA長期被認為是皮膚鈣質(zhì)沉著(Calcinosis, C)、雷諾現(xiàn)象(Raynaud's syndrome, R)、食管張力減低(Esophageal dysmotility, E)、指趾硬化(Sclerodactyly, S)和毛細血管擴張(Telangiectasis, T)—CREST綜合征的特異性抗體，陽性率達80%～98%。除CREST綜合征，ACA還可見于SLE、SS、RA、PBC等自身免疫病[8]。SS是一種慢性炎癥性自身免疫病，主要表現(xiàn)為口眼干燥，也可伴有多器官多系統(tǒng)的損害。有研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽性pSS患者在發(fā)生腺外系統(tǒng)受累[9]和淋巴瘤的風(fēng)險性增加[10]。還有研究者提出ACA陽性可能是pSS一種獨特亞型的假設(shè)[11]。本研究選取了43例ACA陽性pSS與45例ACA陰性pSS患者進行回顧性分析研究。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義。已有較多文獻報道ACA陽性pSS患者年齡偏大的特點[4,12-14]。陽性組患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象多于陰性組，與Tsukamoto等[9]研究一致。Nakamura等[14]認為ACA陽性pSS患者常伴雷諾現(xiàn)象，可能與其具有低細胞浸潤和纖維組織增加的病理特點有關(guān)。高明等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在ACA陽性患者中，雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率為55.8%，高發(fā)可能也與ACA的存在有一定關(guān)系。在一般表現(xiàn)上，陽性患者更少出現(xiàn)乏力癥狀，此結(jié)果與顏淑敏等[13]的報道一致。pSS相關(guān)性乏力可由血清IgG水平升高、抑郁情緒加重和病程延長等影響因素有關(guān)。ACA陽性pSS患者高球蛋白血癥發(fā)生率較低，故可以解釋ACA陽性pSS較少出現(xiàn)乏力的現(xiàn)象[13]。本研究結(jié)果顯示陽性患者IgG水平低于陰性組。此外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者性別比例、血常規(guī)(RBC、WBC、PLT、RDW)、CRP和血沉等指標，以及口干、眼干、呼吸道干燥、皮疹改變、齲齒、關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱等臨床表現(xiàn)方面陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但Li等[16]通過對pSS患者問卷調(diào)查和客觀的檢測認為與ACA陰性的pSS患者相比，ACA陽性的pSS患者易出現(xiàn)更為嚴重的眼干和口干。Tanaka等[17]認為ACA抗體水平與小唾液腺唾液流量減少和炎癥表現(xiàn)顯著相關(guān)。目前尚不清楚ACA抗體是否在腺體分泌中起抑制作用。

pSS患者多數(shù)可伴有單個或多個器官、系統(tǒng)損害。pSS常合并其他結(jié)締組織病如自身免疫性肝病，最常見即為PBC并存[18]。AMA-M2是PBC特異性和敏感度最強的指標，可在肝功能出現(xiàn)異常前數(shù)年出現(xiàn)，也可用于原發(fā)干燥綜合征合并PBC的早期監(jiān)測[19]。本研究中ACA陽性pSS患者伴發(fā)PBC 6例，發(fā)病率為16.3%，而陰性組中并未出現(xiàn)。ACA(+)pSS合并PBC發(fā)生率顯著高于陰性組。ACA陽性pSS組患者生化指標ALP、GGT顯著升高，當pSS患者出現(xiàn)此兩項指標異常時，應(yīng)警惕是否出現(xiàn)了肝受損。

pSS起病隱匿，早期癥狀缺乏特異性，且患者常在出現(xiàn)其他器官系統(tǒng)受損后才就診，導(dǎo)致pSS的早期診斷十分困難，自身抗體可于疾病出現(xiàn)癥狀的幾年至十幾年即可出現(xiàn)，故自身抗體檢測對于早期發(fā)現(xiàn)pSS至關(guān)重要[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與陰性組相比較，陽性組患者抗SSA、SSB抗體陽性率低，且RF異常升高少見，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與Li等[16]研究結(jié)果相符。按照pSS分類(診斷)標準，這意味著許多僅出現(xiàn)ACA陽性的患者需通過唾液腺活檢診斷pSS，且在腺體破壞之前，難以實現(xiàn)與僅與ACA相關(guān)的pSS的早期診斷。抗SSA、SSB抗體一直被視為診斷原發(fā)干燥綜合征的標志性抗體，其診斷pSS的特異性分別為83.8%和97.7%[21]；但其敏感性不高，僅為45.5%和30.9%。而近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)在抗SSA/SSB抗體陰性的pSS患者中，ACA陽性并不罕見，且ACA陽性pSS可能為該病的一種亞型，故ACA也可作為一項診斷pSS的篩選指標。因此，在疾病診斷時，當患者出現(xiàn)口干、眼干、關(guān)節(jié)痛等一般癥狀，而抗SSA、SSB抗體陰性時，還應(yīng)留意是否存在ACA陽性，并結(jié)合陽性患者相關(guān)臨床特征和其他診斷標準，提高pSS診斷的靈敏度和準確性，及早診斷防止該疾病的漏診和誤診。

總之，ACA陽性pSS在臨床表現(xiàn)和實驗室指標上與ACA陰性的pSS具有一些不同特點，可能是不同于一般pSS的新的臨床特征，但仍需進行大量的臨床研究來證明。