新生兒急性膽紅素腦病腦血流動力學(xué)變化及其臨床意義

關(guān)函洲 張新華▲ 王成虎 王秋平 樊迎朝 郭 健

1.山西省兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科，山西太原 030013；2.山西省兒童醫(yī)院彩超室，山西太原 030013

新生兒急性膽紅素腦病是由于膽紅素沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，可遺留各種后遺癥，甚至死亡。有研究表明，膽紅素沉積的增加可能與腦血流量的增加有關(guān)[1]。研究顯示，新生兒腦血流動力學(xué)改變與膽紅素水平具有相關(guān)性[2-4]。本研究回顧性分析新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學(xué)變化，旨在探討急性膽紅素腦病血流動力學(xué)變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2019年6月山西省兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科收治的57例足月新生兒急性膽紅素腦病患兒作為研究對象。急性膽紅素腦病的定義及診斷[5]：出生1周內(nèi)的新生兒有重度高膽紅素血癥，尤其存在早產(chǎn)、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危因素，如在黃疸高峰期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)則考慮為膽紅素腦病。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡≥37周；病史資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟疾病、心動過緩、休克、嚴重感染、貧血、各種肺部疾病合并低氧血癥者；內(nèi)環(huán)境紊亂、圍產(chǎn)期窒息、宮內(nèi)感染、染色體病等造成的神經(jīng)系統(tǒng)異常。對照組為同期住院的20例咽下綜合征、胃扭轉(zhuǎn)且無黃疸新生兒。本研究共納入急性膽紅素腦病的患兒共65例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)57例，排除8例；對照組納入患兒20例。兩組患兒的性別、胎齡、頭圍、出生體重、血紅蛋白、分娩方式、初產(chǎn)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組新生兒一般情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 腦血流動力學(xué)測定 觀察組患兒入院時及治療3d后、對照組出生7d內(nèi)檢測左側(cè)大腦中動脈（MCA）的收縮期峰流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end-diastolic velocity，EDV）、阻力指數(shù)（resistance index，RI），在安靜狀態(tài)下進行，取頭中間自然仰臥位，檢測過程中盡量降低對患兒的刺激。采用美國百勝多普勒超聲儀，探頭頻率為2～5MHz；檢查時用探頭對準(zhǔn)前囟做冠狀和矢狀切面連續(xù)掃描；取樣深度為25～35mm，探頭傾斜角度＜15°，確保血流方向與聲速的夾角為0°。發(fā)現(xiàn)大腦中動脈（MCA）血流信號后，取連續(xù)3～5個完整心動周期的平均值，靶血管為左大腦中動脈，探頭頻率為2Hz。觀察指標(biāo)包括PSV、EDV、RI和血流頻譜圖。

1.2.2 膽紅素水平的測定 觀察組和對照組均抽取靜脈血2mL測定血膽紅素水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察急性膽紅素腦病患兒的治療及預(yù)后，記錄急性膽紅素腦病治療前后的血清總膽紅素水平及腦血流動力學(xué)變化，分析膽紅素水平與腦血流參數(shù)的關(guān)系，比較不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒血清總膽紅素水平及腦血流動力學(xué)參數(shù)。急性膽紅素腦病按照膽紅素所致的神經(jīng)功能障礙（BIND）得分等級可分為輕度、中度、重度[6]，具體如下。（1）輕度：清醒時焦慮不安，睡著時覺醒度差；清醒時肌張力高，睡著時肌張力低；清醒時哭聲尖叫，睡著時哭聲無力；BIND得分為1～3分。（2）中度：清醒時激惹，睡著時處于昏睡狀態(tài)；清醒時肌張力成弓狀，睡著時肌張力軟弱無力；清醒時哭聲尖銳刺耳，睡著時哭聲虛弱；BIND得分為4～6分。（3）重度：清醒時抽搐，睡著時處于昏迷狀態(tài)；清醒時角弓反張，睡著時肌張力松軟；清醒時哭聲無法安慰，睡著時哭聲極軟弱；BIND得分為7～9分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析，由不參與研究設(shè)計和實施的人員進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（± s）表示，多組間比較采用方差分析，多個均數(shù)間的兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性采用Pearson分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性膽紅素腦病患兒的治療及預(yù)后

57例急性膽紅素腦病患兒入院后均接受積極的雙面光療治療，其中50例采用換血治療，7例家長拒絕換血；57例均使用了人血白蛋白；治療后膽紅素均明顯下降，4例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不緩解，其中1例死亡。

2.2 觀察組與對照組治療前后血清總膽紅素和腦血流動力學(xué)變化比較

觀察組治療前、治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療前、治療第3天的RI明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療第5～7天的RI與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯低于治療前，RI明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療第3天的血清總膽紅素、PSV均明顯高于治療第5～7天，RI明顯低于治療第5～7天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療第3天的EDV與治療第5～7天比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。膽紅素水平越高，PSV、EDV流速越大，其RI值卻越低。隨著患兒病情轉(zhuǎn)歸，急性膽紅素腦病EDV、PSV顯著下降，而RI、PI顯著上升。所有患兒在治療5～7d后各指標(biāo)恢復(fù)至正常水平。見表2。

表2 觀察組與對照組治療前后血清總膽紅素和腦血流動力學(xué)變化比較（x ± s）

2.3 觀察組不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學(xué)參數(shù)比較

重度組的膽紅素峰值、EDV、PSV顯著高于輕度、中度組，而RI則顯著低于中度、輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中度組的膽紅素峰值、EDV、PSV顯著高于輕度組，而RI則顯著低于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 膽紅素水平與腦血流參數(shù)的關(guān)系

經(jīng)Pearson相關(guān)因素分析可知，血膽紅素水平與EDV（r=0.425，P=0.000）、PSV（r=0.552，P=0.000）呈正相關(guān)，而與RI（r=-0.476，P=0.002）呈負相關(guān)。

3 討論

膽紅素對神經(jīng)細胞有毒性作用，但其也是一種已知的生物抗氧化劑，可以幫助新生兒應(yīng)對出生時的相關(guān)氧化應(yīng)激[7]，同一膽紅素分子在較高的血清濃度下能夠介導(dǎo)氧化應(yīng)激和腦損傷[8]。近年來，隨著產(chǎn)婦出院時間的提早及出院后隨訪不及時，新生兒出生后急性膽紅素腦病逐漸增多，并被臨床關(guān)注[9]。介導(dǎo)膽紅素神經(jīng)毒性的因子包括來自星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的促炎細胞因子的釋放[10-11]，其能夠改變谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)[12]，激活N-甲基天冬氨酸受體和神經(jīng)元型一氧化氮合酶的表達（nNOS）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，誘導(dǎo)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）改善活性氧（ROS）引起氧化應(yīng)激損傷[13-14]。由于這些因素都有可能改變腦血流量，因此推測，與無黃疸的新生兒比較，急性膽紅素腦病患兒的腦血流量可能存在一定的差異。

表3 觀察組不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學(xué)參數(shù)比較（x ± s）

本研究在設(shè)計上排除了胎齡、體重、日齡、貧血等可能影響MCA血管管徑及血流參數(shù)的其他因素，旨在單獨觀察急性膽紅素腦病患兒腦血流變化水平。結(jié)果顯示，觀察組治療前、治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療前、治療第3天的RI明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療第5～7天的RI與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療第3天、治療第5～7天的血清總膽紅素、PSV、EDV均明顯低于治療前，RI明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療第3天的血清總膽紅素、PSV均明顯高于治療第5～7天，RI明顯低于治療第5～7天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療第3天的EDV與治療第5～7天比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。PSV、EDV越大，其RI值卻越低，隨著患兒病情轉(zhuǎn)歸，急性膽紅素腦病EDV、PSV顯著下降，而RI、PI顯著上升，提示在新生兒急性膽紅素腦病發(fā)病過程中，高濃度的膽紅素與腦血流動力學(xué)紊亂互為因果，均是導(dǎo)致或加重腦損傷的環(huán)節(jié)。相關(guān)因素分析顯示，血膽紅素水平與EDV、PSV呈正相關(guān)，而與RI呈負相關(guān)，亦提示高濃度的膽紅素與腦血流動力學(xué)紊亂互為因果。對不同程度新生兒急性膽紅素腦病患兒腦血流動力學(xué)參數(shù)進行比較，結(jié)果提示重度組的EDV、PSV顯著高于輕度、中度組，而RI則顯著低于中度、輕度組（P＜0.05）；中度組的EDV、PSV顯著高于輕度組，而RI則顯著低于輕度組（P＜0.05），亦證實了上述結(jié)論，并提示了解膽紅素腦病時的腦血流動力學(xué)改變對臨床判斷病情和指導(dǎo)治療有很大意義。

本研究未采用盲法，且例數(shù)偏少，尚需擴大病例數(shù)，完善不同胎齡、體重、日齡新生兒MCA血流動力學(xué)的動態(tài)監(jiān)測。到目前為止，關(guān)于光療對腦血流動力學(xué)影響的研究不多，有研究記錄了光療可使早產(chǎn)兒腦血流動力學(xué)指標(biāo)改善[15]。因此，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，新生兒急性膽紅素腦病患兒應(yīng)盡早動態(tài)監(jiān)測MCA血流參數(shù)變化，及時發(fā)現(xiàn)腦血流自主調(diào)節(jié)功能障礙和腦血流動力學(xué)參數(shù)異常，以便在一定程度上預(yù)測膽紅素腦病的發(fā)生并協(xié)助判斷膽紅素腦病程度，采取應(yīng)對措施，減少急性膽紅素腦病發(fā)生，改善預(yù)后。同時臨床上對腦損傷高危因素的新生兒應(yīng)盡量避免導(dǎo)致新生兒腦血流自主調(diào)節(jié)功能障礙和腦血流動力學(xué)參數(shù)異常的醫(yī)源性干擾，提升新生兒生存質(zhì)量。