厄他培南合成用鈀炭催化劑制備及性能評價

王昭文， 翟 康， 張 磊， 萬克柔， 李岳鋒*

(1.西安凱立新材料股份有限公司，陜西 西安 710201； 2.陜西省貴金屬催化劑工程研究中心，陜西 西安 710201)

培南類藥物，又稱碳青霉烯類抗生素，問世于20世紀(jì)80年代，是一類新型結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。因其具有廣譜、強(qiáng)效、細(xì)菌耐藥性低等特點，在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，在抗感染藥物中的比例日益增加[1]。

厄他培南(4，結(jié)構(gòu)如圖1)是培南類藥物的典型代表之一，是美國默克公司和阿斯利康公司共同研發(fā)的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，對包括革蘭陽性與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活性，并且對幾乎所有的β-內(nèi)酰胺酶都具有抵抗力。2005年獲批上市，是社區(qū)獲得性感染的理想治療藥物[2-3]。工業(yè)化的厄他培南合成工藝一般通過培南母核MAP與帶有保護(hù)基的側(cè)鏈縮合，得到保護(hù)厄他培南，保護(hù)厄他培南在Pd/C作用下催化氫化脫除保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物厄他培南。目前工業(yè)生產(chǎn)中使用的Pd/C催化劑為10%Pd/C[4-5]。由于保護(hù)厄他培南結(jié)構(gòu)及催化氫解過程的特殊性，催化氫解過程中廢Pd/C催化劑Pd回收率較低，導(dǎo)致厄他培南生產(chǎn)成本較高。

本文主要從活性炭載體改性及Pd/C催化劑制備方法的優(yōu)化出發(fā)，考察改性條件及不同還原劑對廢Pd/C催化劑性能和廢Pd/C催化劑Pd回收率的影響，并對原因進(jìn)行分析，為厄他培南合成用Pd/C催化劑的改進(jìn)提供方向。

圖1 厄他培南合成路線Figure 1 Synthesis of ertapenem

1 實驗部分

1.1 催化劑制備

活性炭改性：將活性炭先在120 ℃干燥4 h，取60 g活性炭加至600 mL無水乙醇中，再加入10 mL濃硫酸，攪拌均勻，將混合液加熱至(50～60) ℃，并保持1 h。冷卻后過濾，并用無水乙醇洗滌，100 ℃烘干備用。改性的活性炭記作C，未改性的活性炭記作C-0。

10%Pd/C催化劑制備：將9.5 g改性的活性炭加至100 mL純水中攪拌均勻，取含Pd量為0.5 g的H2PdCl4溶液稀釋至100 mL，滴加至活性炭溶液中，攪拌穩(wěn)定60 min。用NaOH溶液將漿液pH值調(diào)節(jié)至9，穩(wěn)定30 min，再采用不同還原劑進(jìn)行還原。甲酸在室溫條件下還原，等無明顯氣泡后再煮沸30 min；NaBH4在室溫條件下還原；甲醛、水合肼分別在80 ℃還原，還原劑有效成分與Pd物質(zhì)的量比為1∶20，還原劑加入后再攪拌穩(wěn)定60 min。冷卻后用純水洗滌至無氯離子。

甲酸、NaBH4、甲醛、水合肼還原的催化劑分別標(biāo)記為Pd/C-HCOOH、Pd/C-NaBH4、Pd/C-HCOH、Pd/C-N2H4H2O。為了后期實驗對比，采用未改性的活性炭為載體，NaBH4還原的催化劑標(biāo)記為Pd/C-0-NaBH4。

1.2 物理性能表征

活性炭的比表面積及孔容在美國麥克儀器公司Tristar 3020型物理吸附儀上表征，樣品先在523 K條件下恒溫3 h進(jìn)行脫氣處理，然后在77 K采用氮氣靜態(tài)吸附法測定。樣品的比表面積由BET法得到，孔容取相對壓力為0.99時相應(yīng)的吸附體積。

利用Boehm滴定測定活性炭表面含氧基團(tuán)種類及含量[6]。

X射線光電子能譜在美國Thermo Fisher公司的ESCALAB 250Xi型能譜儀上進(jìn)行， AlKα，以樣品表面吸附的污染C1s=284.8 eV作為樣品荷電位移的能量校正標(biāo)準(zhǔn)。

Pd含量采用ICP測定。

1.3 催化劑性能評價

將保護(hù)厄他培南(13.3 g，0.016 8 mol)、10%Pd/C(2g)、NaHCO3(1.68 g，0.02 mol)、220 mL的THF及440 mL純水加至氫化反應(yīng)釜中，在(0～5) ℃、1 MPa條件下反應(yīng)3 h，過濾，用水洗滌Pd/C，并將Pd/C全部收集，濾液通過大孔樹脂柱提純，再濃縮，向濃縮液中滴加丙酮，得到白色粉末，即厄他培南單鈉鹽。

1.4 廢Pd/C回收率測試

將1.3節(jié)中收集的廢Pd/C催化劑在90 ℃烘干，于650 ℃焙燒3 h。向坩堝中加入10 mL水及1 mL甲酸，煮沸10 min，再加入10 mL王水，加熱溶解，過濾，將濾液定容后用ICP測定溶液中的Pd濃度，根據(jù)稀釋倍數(shù)計算溶液中的Pd總量，再除以0.2 g，即得廢Pd/C催化劑的Pd回收率。

2 結(jié)果與討論

2.1 活性炭物性表征

表1列出活性炭改性前后的物理參數(shù)及表面化學(xué)性質(zhì)的變化。由表1可以看出，活性炭在乙醇及濃硫酸條件下改性后，比表面積及孔容、孔徑均略有降低，同時活性炭表面的羧基及羥基降低明顯?；钚蕴孔鳛橐环N常用載體，其表面本身具有豐富的含氧官能團(tuán)，主要包括羧基、羥基和內(nèi)酯基[7]，在乙醇環(huán)境下，活性炭表面的羧基和羥基與乙醇發(fā)生酯化和醚化反應(yīng)，減少了活性炭表面的羧基和羥基數(shù)量。由于酯化醚化反應(yīng)的發(fā)生，使活性炭原有的孔結(jié)構(gòu)縮孔，因此改性后活性炭的孔徑、孔容以及比表面積均有所降低。

表1 活性炭的結(jié)構(gòu)參數(shù)

2.2 XPS

圖1為不同還原劑還原所得Pd/C催化劑的XPS譜圖。結(jié)合能高于340 eV的一組峰歸屬于Pd及其氧化物3d5/2特征峰，低于340 eV的另一組峰歸屬于Pd及其氧化物的3d3/2特征峰。335.7 eV歸屬于Pd0的3d5/2特征峰，337.2 eV歸屬于Pdδ+的3d5/2特征峰[8-9]。

圖1 Pd/C催化劑中Pd3d的XPS譜圖Figure 1 XPS spectra of Pd 3d of Pd/C catalysts

比較圖1不同還原劑還原所得Pd/C催化劑的XPS譜圖，以改性的活性炭為載體，NaBH4與水合肼還原所得催化劑表面主要含Pd0幾乎不含Pdδ+，而甲酸與甲醛還原的催化劑有明顯的Pdδ+存在，表明NaBH4與水合肼將催化劑還原的更徹底，可能與這兩種還原劑的強(qiáng)還原能力相關(guān)。比較催化劑Pd/C-NaBH4與Pd/C-0-NaBH4，同為NaBH4還原，以未改性的活性炭為載體的催化劑Pd/C-0-NaBH4有明顯的Pdδ+存在，而乙醇改性的幾乎不含Pdδ+。結(jié)合表1數(shù)據(jù)，未改性活性炭表面含有豐富的羧基和羥基，這些羧基和羥基在催化劑制備過程中容易與活性組分Pd結(jié)合形成強(qiáng)相互作用，在還原過程中很難被徹底還原，因此以未改性活性炭為載體制備的Pd/C催化劑表面Pdδ+明顯高。

2.3 Pd/C催化劑催化性能

不同還原劑還原所得催化劑的厄他培南收率及廢Pd/C催化劑特征峰的Pd回收率見表2。

表2 還原劑對Pd/C催化劑催化性能及廢Pd/C催化劑的Pd回收率影響

由表2可以看出，以改性的活性炭為載體，采用甲酸、NaBH4、甲醛還原劑制備的Pd/C催化劑上厄他培南收率分別為64.7%、62.8%、63.2%，甲酸還原的催化劑上厄他培南收率相對最高，與文獻(xiàn)[4-5]報道的比較接近。水合肼還原的催化劑上厄他培南收率較低，僅41.9%，這可能是由于水合肼還原后產(chǎn)生大量的NH3，而N元素容易引起含Pd催化劑中毒，導(dǎo)致催化劑催化活性降低，厄他培南收率也相對較低。

由表2還可以看出，還原方式對Pd回收率影響非常大，甲酸與甲醛還原的催化劑Pd回收率分別為67.5%、79.1%，NaBH4與水合肼還原的催化劑Pd回收率明顯提高，均大于90%。結(jié)合XPS結(jié)果可知，NaBH4和水合肼還原的催化劑主要含Pd0，而甲酸和甲醛還原的催化劑含有大量Pdδ+，厄他培南結(jié)構(gòu)中既含有氨基，又含有羧基，這兩個基團(tuán)均與Pdδ+有強(qiáng)的結(jié)合力，因此甲酸和甲醛還原催化劑上的Pd在催化反應(yīng)過程中容易與底物等發(fā)生絡(luò)合作用而被溶解，導(dǎo)致廢Pd/C的Pd回收率較低。由于NaBH4和水合肼還原的催化劑主要含Pd0，幾乎不與底物發(fā)生絡(luò)合作用，因此廢Pd/C的Pd回收率較高。以未經(jīng)改性的活性炭為載體制備的催化劑，采用NaBH4還原，Pd回收率僅74.6%，因該催化劑中同樣含有Pdδ+，反應(yīng)過程中容易絡(luò)合溶解，因此回收率低。廢Pd/C催化劑Pd回收率的提高不僅與催化劑的還原方式相關(guān)，還與活性炭載體的表面性質(zhì)密切相關(guān)。

3 結(jié) 論

(1) 乙醇改性活性炭載體，減少了活性炭表面與活性組分Pd具有強(qiáng)結(jié)合力的羧基和羥基數(shù)量，使Pd/C催化劑中的Pd更容易被徹底還原。

(2) 由于NaBH4與水合肼的還原能力較強(qiáng)，還原的催化劑表面幾乎不含Pdδ+，而甲酸與甲醛還原的催化劑表面有明顯的Pdδ+存在。

(3) 以改性后的活性炭為載體，采用NaBH4和水合肼還原催化劑，廢Pd/C催化劑的Pd回收率分別為92.3%和93.8%，明顯高于甲酸和甲醛還原的催化劑。NaBH4還原的催化劑上厄他培南收率與文獻(xiàn)報道的接近，但水合肼還原的催化劑上厄他培南收率較低。