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    mXELIRI和mFOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌的臨床觀察

    2020-08-14 09:17:18程建平趙曉琳李珍楊夢(mèng)媛曹世長(zhǎng)于久飛
    腫瘤防治研究 2020年7期
    關(guān)鍵詞:西妥轉(zhuǎn)移性單抗

    程建平,趙曉琳,李珍,楊夢(mèng)媛,曹世長(zhǎng),于久飛

    0 引言

    目前針對(duì)不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療藥物有化療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抗體及抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體的靶向治療藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。國(guó)內(nèi)外指南均推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療以FOLFOX、CAPOX或mFOLFIRI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療,但不推薦將伊立替康聯(lián)合卡培他濱(CAPIRI或XELIRI)聯(lián)合靶向治療,原因是臨床上對(duì)伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案的安全性、最佳給藥方案(2周vs.3周方案,伊立替康的最適合劑量)及療效存在一定的爭(zhēng)議[1-2],本研究基于國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果,采用了改良的伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案(mXELIRI),并聯(lián)合抗EGFR抗體——西妥昔單抗,與mFOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行對(duì)比,觀察其一線治療轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌的臨床療效及安全性。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    回顧性分析2016年6月—2019年6月間就診于民航總醫(yī)院消化腫瘤科68例接受西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI與mFOLFIRI方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。所有入組患者詳細(xì)的臨床病例特點(diǎn)見(jiàn)表1。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)ECOG行為狀態(tài)評(píng)分≤1;(3)不能手術(shù)切除的組織學(xué)證實(shí)的左半轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性病變的化療或靶向治療;(4)RAS/BRAF基因檢測(cè)均為野生型;(5)至少有一個(gè)可測(cè)量病灶(RECIST標(biāo)準(zhǔn));(6)患者必須符合下列所有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:①中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)>1.5×109/L,血小板計(jì)>100×109/L,血紅蛋白>9 g/dl;②總膽紅素<1.5倍正常值上限;ALST,ASAT<2.0倍正常值上限,或在有肝轉(zhuǎn)移的患者中<5倍正常值上限;③血肌酐<1.0倍正常上限,或肌酐清除率>80 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有未控的腦轉(zhuǎn)移瘤;(2)有精神系統(tǒng)疾?。唬?) 治療前6月內(nèi)有嚴(yán)重的心血管疾病,如腦血管意外、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、Ⅱ級(jí)或Ⅱ級(jí)以上充血性心功能衰竭、需要藥物治療的嚴(yán)重心律失常、未控制的高血壓;(4)吞咽困難;(5)消化系統(tǒng)潰瘍性疾??;(6)膽汁淤積性疾??;(7)頑固性腹瀉。

    表1 68例轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征 (n(%))Table 1 Clinicopathological features of 68 patients with metastatic left-side colorectal cancer (n(%))

    1.2 治療方案

    mXELIRI組:伊立替康150 mg/m2,d1,Q14d,靜脈滴注;卡培他濱每天2 000 mg/m2,d1~10,Q14d,分兩次口服;西妥昔單抗(愛(ài)必妥) 500 mg/m2,d1,Q14d,靜脈滴注。

    mFOLFIRI組:伊立替康180 mg/m2,d1,Q14d,靜脈滴注;醛氫葉酸(CF)300 mg/m2,d1,靜脈滴注;5-Fu 400 mg/m2,d1,靜脈注射;2 400 mg/m2,持續(xù)靜脈緩注44 h。西妥昔單抗500 mg/m2,d1,Q14d,靜脈滴注。

    1.3 客觀療效評(píng)價(jià)

    采用增強(qiáng)CT或核磁共振掃描,每3周期檢查一次,依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)評(píng)價(jià)客觀療效,分為:完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),疾病穩(wěn)定(stable disease,SD),疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),CR為所有目標(biāo)病灶完全消失并維持4周以上;PR為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%,并維持4周以上;SD為基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD,維持4周以上;PD為基線病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率為CR+PR的比例,疾病控制率為CR+PR+SD的比例[3]。

    1.4 生存分析

    PFS指患者從接受治療開(kāi)始觀察,到腫瘤進(jìn)展或者發(fā)生任何原因?qū)е滤劳鲋g的時(shí)間。

    1.5 安全性分析

    根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版(CTCAE4.0)[4],不良事件的嚴(yán)重程度分為:1級(jí):輕度;無(wú)癥狀或輕微;僅為臨床或診斷所見(jiàn);無(wú)需治療。2級(jí):中度;需要較小、局部或者非侵入性治療;與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘I罨顒?dòng)受限。3級(jí):嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命;導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間;致殘;個(gè)人日常生活活動(dòng)受限。4級(jí):危及生命;需要緊急治療。5級(jí):與AE相關(guān)的死亡。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制無(wú)進(jìn)展生存曲線,生存相關(guān)數(shù)據(jù)的比較采用Log rank檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 客觀療效

    所有患者的客觀緩解率為60.0%,其中mXELIRI組(32例):2例患者CR(6.2%),18例患者PR(56.3%),8例患者SD(25.0%),4例患者PD(12.5%),客觀緩解率為62.5%,疾病控制率為87.5%;mFOLFIRI組(36例):1例患者CR(2.8%),20例患者PR(55.6%),11例患者SD(30.6%),4例患者PD(11.1%),客觀緩解率為58.3%,疾病控制率為88.9%。兩組之間客觀緩解率、疾病控制率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.672,P=1.000)。

    2.2 無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)

    mXELIRI組:中位PFS為10.5月(95%CI:9.206~11.794),mFOLFIRI組:中位PFS為9.9月(95%CI:8.136~11.664),兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.858),生存曲線見(jiàn)圖1。

    圖1 68例轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者兩組方案的PFS曲線Figure 1 PFS curves of 68 patients with metastatic leftside colorectal cancer treated with cetuximab combined with mXELIRI or mFOLFIRI

    2.3 不良反應(yīng)

    根據(jù)CTCAE4.0版評(píng)估患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。mXELIRI組手足綜合征明顯高于mFOLFIRI組(37.5%vs.13.9%,P=0.025),兩組患者3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率不高,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。

    3 討論

    結(jié)直腸癌在我國(guó)發(fā)病率較高且逐年上升,化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要治療手段,隨著貝伐單抗及西妥昔單抗的引入,化療聯(lián)合靶向治療成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[5]。有研究表明西妥昔單抗無(wú)論是聯(lián)合FOLFOX4還是FOLFIRI一線治療的有效率以及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均明顯優(yōu)于單純化療組[6-7],另外也有研究表明在化療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗明顯優(yōu)于單純化療組[8-9]。隨著研究的不斷深入,依據(jù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的原發(fā)部位不同,預(yù)后以及治療方案也有所不同,目前對(duì)于左半結(jié)腸癌,尤其是RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌,F(xiàn)OLFOX4或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗成為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[10-11],但無(wú)論是FOLFOX4還是FOLFIRI方案都面臨著患者住院時(shí)間長(zhǎng),且需放置及維護(hù)中心靜脈置管,給患者帶來(lái)諸多不便,因此,本研究關(guān)注更便捷的XELIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗與傳統(tǒng)的FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗之間的有效性及安全性之間的差異。

    早在2008年Fuchs等比較了XELIRI和FOLFIRI方案的有效性及安全性,發(fā)現(xiàn)XELIRI方案有效可靠,但不良反應(yīng)略嚴(yán)重,尤其是腹瀉的反應(yīng)率較高[12]。鑒于XELIRI的不良反應(yīng),該方案一度因毒性較大未被引入指南,但隨著近年來(lái)越來(lái)越多的研究將XELIRI方案中伊立替康劑量調(diào)整后,毒性可控,最終表明劑量和用法調(diào)整后的XELIRI方案在晚期腸癌中的療效確切,安全性可控[13]。2014年來(lái)自法國(guó)的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究(FNCLCC ACCORD 13/0503)表明3周方案的XELIRI+Bev和FOLFIRI+Bev均是用于一線治療mCRC患者的有效方案,XELIRI+Bev組6月的PFS為82%,中位PFS和總生存期(OS)分別為9月和23月,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥,發(fā)生率為18%,3級(jí)腹瀉發(fā)生率12%,不良反應(yīng)可控[14]。亞洲的一項(xiàng)大型RCT研究表明二線應(yīng)用調(diào)整劑量后的XELIRI聯(lián)合貝伐單抗,有效率較高,而且安全性可控[15]。從以上的研究可以看出,XELIRI方案的應(yīng)用趨勢(shì)為采用更低劑量的伊立替康和卡培他濱以獲得更好的安全性,且不影響療效。因此,目前多數(shù)臨床指南將3周mXELIRI方案寫(xiě)入結(jié)腸癌的二線治療方案中,比如CSCO腸癌指南。

    表2 68例轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者兩組方案的不良反應(yīng) (n(%))Table 2 Chemotherapy-related side effects of 68 patients with metastatic left-side colorectal cancer treated with two regimens (n(%))

    無(wú)論是FOLFOX還是FOLFIRI均為兩周方案,因此有部分學(xué)者開(kāi)始研究?jī)芍躕ELIRI,同時(shí)調(diào)整方案中伊立替康的劑量。Rudek等研究了雙周XELIRI+貝伐珠單抗+ABT-751在腸癌的二線治療中具有良好的安全性和確切的療效[16],且安全性良好,用藥更方便,患者住院日更短。除此之外,還有不少兩周XELIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究,如2009年西班牙的一項(xiàng)研究證實(shí)兩周XELIRI的有效性及安全性[17-18]。對(duì)于西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI方案也有很多研究,早在2008年Moosmann等總結(jié)了西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI或者XELOX的系列研究,闡述了西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI方案的可行性[19]。2011年德國(guó)一項(xiàng)多中心研究表明,西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI或者XELOX方案,有效率分別為52.6%和59.2%,該研究進(jìn)一步表明KRAS野生型患者有效率及PFS、OS更佳[20]。隨后的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)對(duì)于KRAS野生型及BRAF未突變患者西妥昔單抗的療效更佳,并且在多個(gè)結(jié)直腸癌的指南中更新。2014年德國(guó)的一項(xiàng)AIO KRK-0104多中心研究[21],比較了RAS及Braf基因野生型患者,給予一線應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案及XELIRI方案的有效性,結(jié)果顯示PFS及OS無(wú)明顯差異,同時(shí)該研究結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤位于左側(cè)的患者總生存期(OS)(P=0.016,HR=0.63)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(P=0.02,HR=0.67)明顯比右側(cè)結(jié)腸癌患者更佳。目前,雙周XELIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)比mFOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的數(shù)據(jù)匱乏,本研究可為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線方案選擇提供依據(jù)。

    本研究結(jié)果提示西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI方案的客觀緩解率以及疾病控制率與西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFIRI組無(wú)明顯差異,與其他的臨床研究基本相似。進(jìn)一步觀察患者PFS情況,兩組之間無(wú)明顯差異,從該數(shù)據(jù)的有效率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間看,兩種不同化療方案一線治療無(wú)明顯差異,因此如果從近期療效看,西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI方案也可以作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線方案?jìng)溥x。

    進(jìn)一步分析兩種不同方案的安全性,從我們的數(shù)據(jù)看出,除了手足綜合征之外(mXELIRI組為37.5%和mFOLFIRI組為13.9%),兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相似,3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率均不高,均在可控范圍內(nèi),從整體安全性上來(lái)看,西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI方案與mFOLFIRI方案基本相似。本中心將繼續(xù)隨訪兩種不同方案總生存時(shí)間的差別,本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究,必要時(shí)可進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究,為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療增加更多的選擇。

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