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    糖尿病與牙髓組織病變關(guān)系的研究現(xiàn)狀

    2020-08-14 13:47:54碩,張
    口腔醫(yī)學(xué) 2020年7期
    關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激研究

    陶 碩,張 旗

    糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一類全球日益流行的以高血糖為特征的系統(tǒng)性代謝性疾病,主要由胰島素分泌不足和/或胰島素功能障礙所引起[1]。DM主要分為兩種類型,1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。不論是T1DM還是T2DM,患者長期高血糖都可直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)、心血管系統(tǒng)、皮膚等多種組織器官結(jié)構(gòu)異常及功能障礙,進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的并發(fā)癥[2]。近年來大量研究證實(shí)DM也能影響多種口腔組織的結(jié)構(gòu)與功能[3-4],如黏膜、唾液腺、舌及牙周組織等。如今越來越多的研究還指出,DM也能夠影響牙髓組織的結(jié)構(gòu)與功能,主要表現(xiàn)在血管病變[5-6]、膠原異常[7]、病理性鈣化[6-7]及組織修復(fù)能力異常[8]這四個(gè)方面,其中的機(jī)制可能與慢性低度炎癥反應(yīng)[9]及氧化應(yīng)激[10]有關(guān)。該領(lǐng)域的相關(guān)研究最早于20世紀(jì)60年代被報(bào)道,自21世紀(jì)以來愈發(fā)受到關(guān)注,目前仍處于起步階段,且缺乏系統(tǒng)地概括與分析。本文擬從DM宿主牙髓組織病理改變、可能機(jī)制以及未來展望3個(gè)方面對DM與牙髓組織病變關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述,以期為完善DM患者活髓保存的診治策略提供理論基礎(chǔ)。

    1 DM宿主牙髓組織的病理改變

    1.1 血管病變

    DM患者長期高血糖可引起各種大小血管的病理改變,從而導(dǎo)致大血管并發(fā)癥及微血管并發(fā)癥的發(fā)生,如冠心病、糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病角膜病等[2,4]。牙髓組織是一種典型的微循環(huán)組織,其特點(diǎn)在于被無讓性的牙本質(zhì)包繞,所含血管僅靠狹窄的根尖孔和/或副根管與周圍組織相連,缺乏有效的側(cè)支循環(huán)。由于這種結(jié)構(gòu)的特殊性,DM患者牙髓組織血管可能更易受高血糖的影響而發(fā)生病變[4]。

    1.1.1 基底膜增厚 早在20世紀(jì)60年代,Bender和Burket等[11-12]就已發(fā)現(xiàn)臨床上DM患者無齲壞牙齒的牙髓可以發(fā)生不能解釋為其他原因的疼痛,并將其稱為糖尿病性牙痛。隨后Russel[13]首次對DM患者(病程15~24年,年齡23~39歲,提示為T1DM)無齲病牙齒的牙髓組織進(jìn)行組織學(xué)觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn),牙髓組織中存在同牙周組織一樣的血管炎及基底膜增厚現(xiàn)象,并累及所有血管,在組織中心區(qū)域尤為顯著。該研究還發(fā)現(xiàn),DM患者牙髓組織中出現(xiàn)了更多似鐮刀狀的鈣化團(tuán)塊,學(xué)者推測這些鈣化團(tuán)塊可能是長期高血糖所致的硬化性血管。20世紀(jì)70年代,Bissada和Sharawy[14]也對DM患者的牙髓進(jìn)行了組織學(xué)觀察,但未發(fā)現(xiàn)血管病變,不過在牙齦組織中觀察到了血管壁增厚伴血流量減少的現(xiàn)象,他們認(rèn)為這可能與DM病程有關(guān),牙髓組織中出現(xiàn)血管病變的時(shí)間可能會(huì)晚于牙齦組織。近年來王曉麗等[5]通過超微結(jié)構(gòu)觀察,發(fā)現(xiàn)T2DM患者也存在牙髓毛細(xì)血管基底膜增厚的現(xiàn)象,并伴有負(fù)電荷位點(diǎn)數(shù)減少(提示通透性增加),血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞腫脹、結(jié)構(gòu)紊亂,線粒體腫脹、嵴消失,血管周圍還有少量中性粒細(xì)胞浸潤。近期Moraru等[6]研究還發(fā)現(xiàn),T2DM患者牙髓組織除了存在上述的血管壁增厚及微鈣化外,還存在冠髓內(nèi)血管數(shù)目下降、管徑增大的現(xiàn)象。

    1.1.2 血流量減少 21世紀(jì)初,Amatyakul等[15-16]利用激光多普勒流量計(jì)檢測了鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織內(nèi)血流量的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)T1DM大鼠牙髓血流量顯著減少,可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子的釋放減少有關(guān)。

    1.2 膠原異常

    健康牙髓的基質(zhì)中含有豐富的膠原纖維,主要為Ⅰ型及Ⅲ型膠原,由成牙本質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞合成與分泌。膠原纖維可增強(qiáng)基質(zhì)的粘性,使組織壓的增加及炎癥浸潤范圍僅局限在受損區(qū),不易擴(kuò)散到整個(gè)牙髓。然而有研究發(fā)現(xiàn),STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織中膠原濃度較健康大鼠明顯降低[17],且體外高糖環(huán)境下成牙本質(zhì)細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原的水平也顯著減少[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者牙髓組織中存在廣泛的膠原纖維化,學(xué)者認(rèn)為這可能與局部缺血缺氧或膠原蛋白非酶糖基化導(dǎo)致的代償性反應(yīng)有關(guān)[5-6]。以上研究表明,DM能夠引起牙髓膠原纖維數(shù)目及形態(tài)的異常,可能不利于牙髓損傷后局部炎癥的控制。

    1.3 病理性鈣化

    Moraru和Inagaki等[6-7]在對DM宿主牙髓進(jìn)行組織學(xué)觀察的同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了更多異位鈣化團(tuán)塊的存在,且伴隨著前期牙本質(zhì)的增厚[7],這一結(jié)果與Lee等研究[19]一致,提示DM能夠引起牙髓發(fā)生病理性鈣化[7]。

    1.4 組織修復(fù)異常

    牙髓受損后的自我修復(fù)能力是活髓保存的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。Garber等[8]研究發(fā)現(xiàn),STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠的上頜第一磨牙在直接蓋髓處理后4周,形成完整修復(fù)性牙本質(zhì)橋的比例只有53.8%,而健康大鼠為92.9%。R?escu等[20]進(jìn)行的臨床隨訪研究也發(fā)現(xiàn),T2DM患者直接蓋髓術(shù)術(shù)后1年成功率只有38.2%,學(xué)者指出T2DM可能是活髓保存治療的相對禁忌證,不過該研究并未對健康人群直接蓋髓治療的成功率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。另外,還有部分體外研究顯示,高糖環(huán)境下牙髓細(xì)胞增殖、遷移及分化能力下降,衰老牙髓細(xì)胞比例增多[21-22]。上述研究提示,DM可能會(huì)阻礙修復(fù)性牙本質(zhì)的形成。然而另有研究顯示,DM可促進(jìn)大鼠牙齒外漂白后反應(yīng)性牙本質(zhì)的形成[23-24]。針對這一看似矛盾的結(jié)果,筆者推測這可能與牙髓損傷的性質(zhì)及途徑、DM病情嚴(yán)重程度(如病程、血糖水平)有關(guān)。除了第三期牙本質(zhì)形成異常外,Abbassy等[25]還發(fā)現(xiàn)DM大鼠繼發(fā)性牙本質(zhì)的形成顯著減少,表現(xiàn)為牙本質(zhì)礦化沉積率(mineral apposition rate,MAR)及牙本質(zhì)形成率(dentin formation rate,DFR)的降低。

    2 DM引起牙髓組織修復(fù)異常的可能機(jī)制

    2.1 慢性低度炎癥反應(yīng)

    DM患者體內(nèi)存在局部或系統(tǒng)性慢性低度炎癥反應(yīng),這種炎癥反應(yīng)與感染、創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)不同,是一種慢性、亞臨床性、非特異性免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[26-27],被認(rèn)為是DM并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制[28]。例如在糖尿病皮膚組織中,這種預(yù)先存在的慢性低度炎癥可在皮膚受損后使原本的急性炎癥期延遲,轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y,最終導(dǎo)致創(chuàng)面難愈的發(fā)生[29]。

    近年來有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)了DM宿主牙髓組織中也可能存在慢性低度炎癥反應(yīng)的相關(guān)證據(jù)[6,9,17]。Catanzaro等[17]研究發(fā)現(xiàn),STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織中激肽釋放酶和髓過氧化物酶活性增加,提示激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)及中性粒細(xì)胞被激活,學(xué)者們認(rèn)為這可能與局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。Nakajima等[9]發(fā)現(xiàn),在OLETF大鼠(自發(fā)性T2DM模型)牙髓組織中炎癥介質(zhì)IL-1β、S100A8及S100A9的mRNA水平增加,并伴有晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及其受體(RAGE)水平的增加。該研究還發(fā)現(xiàn),AGE可通過RAGE-MAPK信號(hào)通路促進(jìn)大鼠牙髓細(xì)胞S100A8和S100A9 mRNA的表達(dá)[9]。這些結(jié)果提示T2DM大鼠牙髓組織中的局部高糖環(huán)境可使AGE生成增多,AGE通過與受體RAGE結(jié)合引起炎癥介質(zhì)表達(dá)增加[9]。此外,還有部分臨床研究顯示,T2DM患者牙髓組織中也存在炎細(xì)胞浸潤及炎癥介質(zhì)表達(dá)增多的現(xiàn)象,提示臨床上DM患者雖未出現(xiàn)牙髓病癥狀,但牙髓中可能已經(jīng)存在亞臨床性的慢性低度炎癥反應(yīng)[6,30]。

    然而目前該方面研究較為缺乏,關(guān)于DM能否引起牙髓發(fā)生慢性低度炎癥反應(yīng)還需更多的研究加以證實(shí),這種低度炎癥反應(yīng)在糖尿病宿主牙髓損傷修復(fù)過程中的作用及機(jī)制也需進(jìn)一步探索。

    2.2 氧化應(yīng)激

    根據(jù)Brownlee教授[31]提出的“統(tǒng)一理論”假說,氧化應(yīng)激是DM并發(fā)癥的首要發(fā)病機(jī)制,即局部高糖微環(huán)境可引起線粒體ROS的過量生成,ROS進(jìn)而激活多元醇通路、氨基己糖途徑、AGE途徑及PKC途徑,引起細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子的損害,使細(xì)胞功能受損及凋亡增加,最終導(dǎo)致組織損傷[31]。

    Leite等[10,32]研究發(fā)現(xiàn),STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠造模后6周切牙牙髓組織中涎酸(一種過氧化氫清道夫)濃度下降,過氧化氫酶活性升高;四氧嘧啶誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織中也出現(xiàn)了類似的氧化與抗氧化指標(biāo)失衡的現(xiàn)象,即抗氧化物酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶活性的下降,另外抗氧化劑蝦青素的使用能夠部分緩解這種失衡狀態(tài)。一項(xiàng)新近臨床研究也顯示,T2DM患者牙髓組織中抗氧化劑褪黑素(MEL)濃度降低、iNOS水平增加,而體外高糖環(huán)境下加入MEL可使人牙髓細(xì)胞iNOS的表達(dá)水平回復(fù)正常,表明MEL可緩解DM引起的牙髓氧化應(yīng)激狀態(tài),這也反向輔證了DM患者牙髓組織中存在氧化應(yīng)激[33]。此外,Lee等[34]體外研究還發(fā)現(xiàn),過量葡萄糖自氧化產(chǎn)生的氧化應(yīng)激狀態(tài)下人牙髓細(xì)胞活力明顯受到抑制,表現(xiàn)為細(xì)胞增殖活性下降、炎癥因子(ICAM-1、VCAM-1、COX-2)表達(dá)增多、促血管生成因子(VEGF、EGF、PDGF)及礦化相關(guān)因子(DMP-1、DSPP、BMP-2、BMP-7、RUNX-2)表達(dá)減少、ALP活性及細(xì)胞外基質(zhì)礦化水平降低,該結(jié)果提示氧化應(yīng)激可能是糖尿病宿主牙髓組織修復(fù)異常的重要發(fā)病機(jī)制。

    3 展 望

    隨著口腔醫(yī)學(xué)的興起,探討口腔健康與系統(tǒng)性疾病的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。自21世紀(jì)以來,DM影響牙髓組織結(jié)構(gòu)與功能的研究愈發(fā)受到關(guān)注,然而該領(lǐng)域研究仍處于起步階段,很多關(guān)鍵問題尚未闡明。例如,臨床上DM是否為活髓保存治療的相對禁忌證?活髓保存治療的預(yù)后除了與牙髓損傷程度、蓋髓材料等局部因素有關(guān)以外,是否還應(yīng)考慮DM患者的全身狀態(tài)如病程、血糖水平?DM治療藥物是否也會(huì)對活髓保存治療的預(yù)后造成影響?因近期一項(xiàng)研究顯示二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路促進(jìn)人牙髓細(xì)胞的分化[35]。由此看來,未來還需開展更多的臨床及基礎(chǔ)研究以進(jìn)一步證實(shí)DM與牙髓組織病變的重要聯(lián)系,并深入探討其中的機(jī)制,這將為完善臨床上DM患者活髓保存的診治策略提供理論基礎(chǔ)。

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