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    丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對大鼠油酸致急性肺損傷纖維化的干預效應研究

    2020-08-13 09:13:22劉志平李粉英陳遠彬何光范曾昭智
    吉林醫(yī)學 2020年8期
    關鍵詞:磺酸鈉肺水腫油酸

    劉志平,李粉英,黃 桑,羅 力,陳遠彬,何光范,曾昭智

    [1.廣東藥科大學附屬第二醫(yī)院(廣州新海醫(yī)院),廣東 廣州 510300;2.廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州 510120;3.廣東藥科大學實驗動物中心,廣東 廣州 510006]

    急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是一種急性的重癥,在臨床并不少見。造成ALI的原因很多,根本原因是肺泡毛細血管的細胞膜因為某些原因通透性增高,往往導致重癥監(jiān)護患者短時間內死亡?,F(xiàn)有研究表明[1-5],在患者的肺內發(fā)生了多種由炎性因子和炎性細胞浸潤的反應,這些反應在肺泡上皮細胞等作用下被逐級放大,炎性反應也由此更為嚴重。而細胞因子本身的作用又是通過網(wǎng)絡發(fā)揮作用的,具有協(xié)同性和疊加性。現(xiàn)在已經(jīng)有了大量研究證明,ALI早期患者的肺中已經(jīng)出現(xiàn)了纖維化,這種纖維化的程度又直接影響了病情進展,甚至能夠影響預后。因此,通過研究ALI中的炎性因子了解ALI纖維化是怎樣發(fā)生的,以及怎樣或采取何種藥物進行干預,終極目的在于更好地治療ALI,抑或是開辟預防ALI新途徑。遺憾的是目前并沒有特效藥物可以針對ALI進行良好的治療。本研究選擇的藥物是丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉,以期從中國傳統(tǒng)藥物中尋找思路,使用大鼠與油酸,將大鼠誘導出現(xiàn)急性肺損傷纖維化之后再采用藥物進行干預,采大鼠血液檢查白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和Ⅲ型前膠原(PCⅢ),探討其可能的作用機制。

    1 資料與方法

    1.1實驗資料

    1.1.1藥物與試劑:丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉注射液(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,批號:1603102),IL-1、TNF-α、PCⅢ ELISA檢測試劑盒(上海哈靈生物科技有限公司,批號:201705),油酸(天津市致遠化學試劑有限公司,批號:2016110142),10%中性福爾馬林(廣州化學試劑廠,批號:20150303)。

    1.1.2儀器:FA2004B電子天平(上海精科天美),HZT-A1000電子天平(廈門華志),RM2235切片機(德國徠卡),AE2000倒置顯微鏡(廈門麥克奧迪)、HCP246恒溫培養(yǎng)箱(德國Memmert),3K15冷凍離心機(德國SIGMA),Infinite 200 pro酶標儀(瑞士tecan),血氣分析儀(美國 ABBOTT 公司),F(xiàn)orma 902超低溫冰箱(美國Thermo)。

    1.1.3動物:本研究所用的均為雄性SD大鼠[由南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供,許可證號:SYXK(粵)2012-1125,合格證號SCXK(粵)2016-0041],180~220 g購買好實驗用大鼠后,先將之飼養(yǎng)在屏障環(huán)境中。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

    1.2方法

    1.2.1建立ALI 大鼠模型:全部大鼠共66只,將油酸一次性從尾靜脈注射進入大鼠體內,12 h后從大鼠的尾動脈中取約0.2 ml血液監(jiān)測氧合指數(shù),若達到PaO2/FiO2≤300就說明造模成功,進行下一步工作。

    1.2.2分組及各自的處理:取沒有注射油酸的24只大鼠,自尾靜脈中注射與造模組等量的生理鹽水作為對照組。另外在建模成功的大鼠中選取48只,隨機平均分成兩組,其中一組為模型組,另一組為丹參酮治療組,在這兩組小鼠腹腔中以2 ml/kg的量注射生理鹽水。丹參酮治療組腹腔注射丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉注射液10 mg/kg,連續(xù)14 d每天進行一次注射。于停藥第7天隨機處死12只大鼠,第14天時再次處死余下的12只,取相應部位樣品檢測。

    1.3觀察指標:體重測定:給藥前、停藥第7天、停藥第14天。血氣分析樣品:大鼠動脈血,時間:給藥前、停藥第7天、停藥第14天。指標:PaO2、PaO2/FiO2。肺指數(shù)、肺組織濕/干重測定時間:停藥第7天、停藥第14天;樣本:大鼠全肺,計算公式:肺指數(shù)=肺重(mg)/體重(g)。干重處理溫度:60 ℃,干重處理時間:72 h;濕/干質量比(W/D)計算目的:肺水腫程度。用大鼠左肺。肺組織病理:停藥第7天、停藥第14天。固定液:10%福爾馬林;樣本:大鼠的右肺上葉,石蠟包埋切片后染色鏡檢。主要觀察指標:肺泡水腫、間質水腫、出血、肺不張、肺壞死、炎性細胞浸潤、肺充血、纖維化等。

    1.4血清TNF-α、PCⅢ以及IL-1 含量測定:分別于停藥第7天和第14天大鼠動脈采血3 ml,1 000 r/min離心10 min,分離取用血清,ELISA法測定TNF-α、PCⅢ以及IL-1水平,嚴格按照ELISA試劑盒說明書要求進行操作。

    2 結果

    2.1丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對ALI大鼠體重的影響:丹參酮治療組的大鼠體重與其他兩組在停藥7 d和14 d后,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。提示丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉ALI大鼠體重無明顯影響。

    表1 丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對ALI大鼠體重的影響

    2.2丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉治療處理后ALI大鼠血液PaO2及PaO2/FiO2結果變化:模型組及丹參酮治療組給藥前PaO2及PaO2/FiO2結果值均明顯低于正常對照組,證明ALI大鼠成功造模。停藥7 d和14 d后,丹參酮治療組與模型組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),明顯高于模型組大鼠,見表2。

    表2 丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對ALI大鼠血液PaO2及PaO2/FiO2結果變化情況

    2.3丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉治療處理后ALI大鼠的肺指數(shù)、濕/干重比變化情況:停藥7 d和14 d后,正常對照組肺指數(shù)及濕/干重比均有不同程度降低,丹參酮治療組肺指數(shù)及濕/干重比均有不同程度降低,對比模型組而言,部分結果差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

    表3 丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對ALI大鼠肺指數(shù)以及濕/干重比變化情況

    2.4病理學結果

    2.4.1肉眼觀察結果:模型組有肺水腫,肺表面出現(xiàn)血紅病變等癥狀,并且體積增大。丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉干預后,血紅病變減少,水腫等接近正常組。

    2.4.2光鏡觀察結果:正常組肺泡腔無損壞,未見肺泡炎細胞、肺水腫、支氣管上皮變形、管周炎和支氣管纖維化。模型組鏡下未見肺泡腔,肺泡壁鏡下明顯增厚,可見較多炎細胞,可見明顯肺水腫,支氣管上皮嚴重變形,可見明顯纖維增生伴有肺結構破壞。丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉治療后可見明顯的肺水腫好轉,支氣管變形情況消失,炎細胞明顯減少,纖維化程度大幅減輕,見圖1。

    A:正常對照組:HE ×100

    2.5丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對ALI大鼠血液TNF-α、PCⅢ以及IL-1 水平的影響:正常對照組和丹參酮治療組大鼠,相比模型組,在停藥7 d和14 d后,外周血中IL-1、TNF-α、PCⅢ水平均有所降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

    表4 丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉對ALI大鼠外周血中IL-1、TNF-α、PCⅢ水平的影響

    3 討論

    用油酸來制作ALI模型是得到了廣泛應用的ALI研究模型之一,建模容易成功,結果過以滲出、炎性反應和纖維增殖階段為特點[6-8],早期即可觀察到肺纖維化。

    本研究給大鼠注射了一定量的油酸,誘發(fā)了大鼠的肺充血水腫,出現(xiàn)炎性反應,肺泡壁增厚,大量炎細胞浸潤,并且發(fā)生明顯的肺損傷和纖維化,這些變化是對臨床上ALI纖維化進程中病理變化的良好模擬。從PaO2/FiO2≤300及肺水腫、肺指數(shù)等指標來看,造模后的大鼠都明顯高于正常對照[9],表明進行了成功的造模成功。經(jīng)丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉治療,可見明顯的肺水腫好轉,支氣管變形情況消失,炎細胞明顯減少,纖維化程度大幅減輕,同時能提高動物血液中PaO2、PaO2/FiO2指數(shù)。

    ALI纖維化過程中炎性變化有重要意義,IL-1、TNF-α等炎性因子促使大量中性粒細胞聚集于肺組織中,它們一般都黏附于肺毛細血管內皮細胞上,誘發(fā)細胞釋放蛋白酶、氧自由基等,并且釋放更多炎性介質等,損傷細胞,這些就是肺纖維化的病理基礎,由此可能發(fā)生的不僅僅是肺組織中毛細血管通透性增高,使得肺泡液伴隨大量蛋白質滲出,還可能形成透明膜。PCⅢ是膠原纖維所特有的,可以用作機體組織纖維化的標志物,其含量的變化與膠原的形成代謝有一定的相關性,因此用以判斷組織纖維化程度。本實驗發(fā)現(xiàn)在油酸誘導的ALI纖維化模型中TNF-α、PCⅢ以及IL-1 大量表達,再次證明了先前國內外相關文獻研究成果[10-11],經(jīng)丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉治療后,上述三種因子的水平顯著降低,可以解釋為丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉能夠有效保護ALI纖維化油酸大鼠肺模型,其方式有二,一是直接減少IL-1、TNF-α,二是通過降低PCⅢ,從而減少膠原蛋白沉積在細胞外基質中,從而達到防治ALI纖維化的作用[12]。但本研究并沒有進行信號通路的研究,所以也無法解釋到底哪種調節(jié)機制在疾病的形成中發(fā)揮了作用,因此需要后期實驗室中更加完善的設計和更深入的研究來進行說明。

    綜上所述,丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉在某種程度上能夠有效治療油酸模型大鼠ALI纖維化,作用機制可能涉及了炎性因子的調節(jié)作用。但其對炎性因子水平調節(jié)機制和對信號通路的影響需做更進一步的研究。

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