腸易激綜合征相關(guān)腸道通透性的中西醫(yī)研究進(jìn)展*

王淼蕾，劉俊宏，趙 麗，任培培，吳紅莉，楊 博，張 萍

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué),甘肅 蘭州 730000)

腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是目前較為常見(jiàn)的慢性反復(fù)發(fā)作的胃腸道疾病。該病起病緩慢、病程長(zhǎng)，是工業(yè)化國(guó)家常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病。據(jù)報(bào)道，腸易激綜合征世界范圍內(nèi)患病率為1.1%～29.2%, 發(fā)達(dá)國(guó)家為12%～20%[1]，中國(guó)的患病率為6.5%[2]。IBS是一種多因素構(gòu)成的臨床綜合征，最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為RomeⅣ標(biāo)準(zhǔn)[3]，將其定義為：反復(fù)發(fā)作的腹痛，伴排便頻次或糞便性狀的改變。臨床上以腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)最為多見(jiàn)。近年來(lái)學(xué)者們提出的發(fā)病機(jī)制除了胃腸動(dòng)力障礙、腸道感染、腦-腸軸功能異常、社會(huì)背景和心理因素外，腸道通透性增高和內(nèi)臟敏感性也是IBS的重要病理生理機(jī)制[4-5]。現(xiàn)將IBS相關(guān)腸道通透性的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 腸道通透性的概念

腸道是人體重要的消化器官和排毒器官。腸道的健康取決于腸道的活動(dòng)性，腸道通透性對(duì)腸道的活動(dòng)有一定的影響。腸道通透性與腸黏膜屏障功能關(guān)系密切，腸道通透性取決于腸黏膜屏障的完整性[6]。完整的腸黏膜屏障可將腸腔內(nèi)物質(zhì)與機(jī)體內(nèi)環(huán)境隔離開(kāi)從而起到保護(hù)作用。腸黏膜屏障是由復(fù)雜多樣的多層系統(tǒng)構(gòu)成[7]，包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、微生物屏障和免疫屏障。它們通過(guò)各自不同的功能特點(diǎn)發(fā)揮著不同的作用以維持腸道的生態(tài)平衡。比如：機(jī)械屏障由各種不同的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)形成了可保護(hù)細(xì)胞的物理屏障，在一定程度上阻擋了有害物質(zhì)的侵襲；化學(xué)屏障中的胃酸可滅活細(xì)菌等病原微生物，糖蛋白可保護(hù)腸黏膜免受物理性的損傷；微生物屏障由腸黏膜的正常菌群組成，可通過(guò)與病原體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上皮細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的方式，對(duì)腸道起到保護(hù)作用；免疫屏障通過(guò)抑制腸道細(xì)菌黏附，防止抗原和微生物進(jìn)入體內(nèi)并與腸上皮結(jié)合，從而調(diào)整并維持腸道微生態(tài)平衡。這些屏障的相互作用促使腸道保持滲透性平衡，這種功能狀態(tài)，敘述為腸道通透性。

2 IBS患者腸道通透性的變化

目前，已有可靠證據(jù)[8]證明IBS患者腸道通透性是增加的，也有動(dòng)物和流行病學(xué)研究表明IBS腸通透性增加是上皮屏障功能受損的生物標(biāo)志。腸道既是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的主要場(chǎng)所，又是保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要天然屏障。腸黏膜保持一定的通透性才能保證攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能被機(jī)體最大程度地吸收；IBS正是因?yàn)槟c道通透性遭到一定程度的破壞，各種病原體及毒素通過(guò)腸黏膜進(jìn)入體內(nèi)甚至是全身，從而出現(xiàn)一系列消化系統(tǒng)癥狀。又有研究證明腸道通透性升高是導(dǎo)致IBS-D發(fā)生的潛在因素[9]。值得提出的是，腸道通透性的改變是一種器質(zhì)性的改變，這也就說(shuō)明了IBS并不總是功能性的紊亂，也是一定程度的器質(zhì)性病變，只是這種器質(zhì)性病變比較微觀，不易被發(fā)現(xiàn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBS病位在脾胃和大小腸?！峨y經(jīng)·五十七難》曰：“泄凡有五，其名不同，有胃泄，有脾泄，有大腸泄，有小腸泄……大腸泄者，食已窘迫，大便色白，腸鳴切痛?！睆呐K腑辨證的角度提出了五泄的病名及病因病機(jī)，并闡述泄瀉與小腸、大腸、胃、脾密切相關(guān)。但其病變主要是脾，與水液代謝有直接關(guān)系?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上疏于脾；脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱；水精四布，五經(jīng)并行，合于四時(shí)五臟陰陽(yáng)，揆度以為常也?！逼⒅鬟\(yùn)化水液，“為胃行津”。脾氣將水飲化為津液，并將其吸收，轉(zhuǎn)輸至全身臟器，維持水液代謝平衡。由此可見(jiàn)，中醫(yī)學(xué)脾運(yùn)化水液的功能與西醫(yī)學(xué)腸道通透性的調(diào)節(jié)作用具有一定的相關(guān)性。

3 影響IBS患者腸道通透性的因素

影響腸道通透性的因素有很多，如旁細(xì)胞通路通透性增加，腸道菌群的改變，炎癥介質(zhì)，服用某些對(duì)胃黏膜有損傷的藥物，腸道局部病變，應(yīng)激[10]，緊張、憂慮等心理因素，以及飲食。

3.1 旁細(xì)胞通路

旁細(xì)胞通路是一種體內(nèi)的吸收途徑，是細(xì)胞旁途徑的第一道防線[11]，是一個(gè)動(dòng)態(tài)可調(diào)控的屏障，主要由上皮細(xì)胞間的緊密連接控制，對(duì)維持腸通透性起到極大的作用。Pope JL等[12]提出，閉鎖蛋白與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路相互作用，維持和調(diào)節(jié)腸道通透性，是一種關(guān)鍵的緊密連接蛋白。緊密連接蛋白是一種外周膜蛋白，可與閉鎖蛋白和閉合蛋白產(chǎn)生作用，進(jìn)而與肌動(dòng)蛋白間接作用，以維持緊密連接的穩(wěn)定性和通透性[13]。另外，F(xiàn)asano A[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Zonulin蛋白是目前已知的唯一一種腸道通透性生理性調(diào)節(jié)蛋白，它的增加可使腸道通透性增高。由此可見(jiàn)，腸道通透性與各種連接蛋白密切相關(guān)，這些蛋白共同構(gòu)成了復(fù)雜的緊密連接復(fù)合體。IBS患者腸黏膜中的水通道蛋白表達(dá)是降低的，其跨細(xì)胞水液轉(zhuǎn)運(yùn)功能受阻，導(dǎo)致腸腔內(nèi)水的重吸收嚴(yán)重不足，腸內(nèi)容物含水量增加，從而出現(xiàn)腹瀉癥狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腹瀉的主要發(fā)病機(jī)制是脾虛濕盛，濕困脾土，腸道功能失常。大腸接受由小腸下傳的食物殘?jiān)?duì)其水液進(jìn)行吸收，參與體內(nèi)的水液代謝，從而形成糞便。IBS-D的病理因素與濕邪關(guān)系最大，將此與西醫(yī)學(xué)聯(lián)系起來(lái)，濕邪易于入侵體內(nèi)，與腸道通透性的增加有關(guān)，腸黏膜發(fā)生病理改變，連接蛋白的表達(dá)和分布發(fā)生變化，從而改變腸黏膜的通透性，因果相互影響，久而久之癥狀逐漸加重，甚者會(huì)并發(fā)其他病癥。研究[15]表明，脾胃虛弱，脾失健運(yùn)，導(dǎo)致消化、吸收障礙，相應(yīng)地引起腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)受限、細(xì)胞能量代謝障礙、腸上皮黏液層蛋白減少、黏膜屏障受損、細(xì)胞凋亡等，從而導(dǎo)致腸黏膜受損，腸壁通透性增高，出現(xiàn)腹瀉等典型癥狀。

3.2 腸道微生物

人體腸道內(nèi)約有400種微生物[16]，菌種數(shù)量繁多，不同類型的IBS患者的腸道菌群會(huì)出現(xiàn)不同程度的紊亂。腸道微生態(tài)平衡被打破使腸道處于有益菌減少、有害菌增加的失衡狀態(tài)[17]。IBS-D患者腸道菌群的異常主要表現(xiàn)為腸桿菌數(shù)量增加，雙歧桿菌、乳桿菌與類桿菌數(shù)量減低[18]。

大部分細(xì)菌都是通過(guò)口進(jìn)入人體的，也就是說(shuō)，細(xì)菌進(jìn)入人體的主要途徑是腸。腸道的健康取決于腸道的活動(dòng)性，也離不開(kāi)腸道的通透性。腸道通透性增加，導(dǎo)致腸腔中細(xì)菌等病原體進(jìn)入腸黏膜固有層，引起結(jié)腸低度炎癥和微小損傷[19]；腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)一旦被打破，腸道菌群會(huì)在數(shù)量、種類、比例、定位、生物學(xué)特性，以及功能上發(fā)生改變[20]。另外，Chow J等[21]的相關(guān)研究表明,黏附侵襲性大腸桿菌可直接損害腸黏膜屏障，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，久而久之，機(jī)體的免疫功能下降，使機(jī)體無(wú)法自動(dòng)清除細(xì)菌，導(dǎo)致有害菌大量繁殖，從而加重胃腸道的不良癥狀。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：脾是人體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，是氣血津液的來(lái)源，主運(yùn)化，主升清，將水谷化為精微，并將其吸收和上輸于心肺、頭目，通過(guò)心肺的作用化生氣血，以營(yíng)養(yǎng)全身。若腸道菌群的群落結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，便會(huì)引起胃腸不適等癥狀，引發(fā)腸道疾病，疾病癥狀與中醫(yī)學(xué)脾虛證的臨床表現(xiàn)一致[22]。研究證明，雙歧桿菌在調(diào)節(jié)腸道菌群、維持腸道黏膜屏障、預(yù)防或減少新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生等方面具有極為重要的作用[23-24]。不過(guò)，益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道通透性來(lái)防治腸道損傷的具體機(jī)制目前仍不清楚，尚需進(jìn)一步研究。

3.3 腸道炎癥

羅予[25]提出，對(duì)胃黏膜有損傷的藥物也會(huì)引起腸道通透性的改變，如某些抗菌藥對(duì)腸黏膜造成損傷, 使腸道通透性增加。劉紅賓等[26]提出，除了致病菌，炎癥介質(zhì)也能使腸道通透性增加，某些炎癥介質(zhì)通過(guò)改變上皮細(xì)胞緊密連接的結(jié)構(gòu)及功能來(lái)影響其通透性。近年來(lái)，大量研究證實(shí)腸道微生態(tài)紊亂會(huì)導(dǎo)致腸道致病菌急劇增殖，并釋放大量?jī)?nèi)毒素等各種有害物質(zhì)，損傷腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，促進(jìn)肥胖癥、糖尿病及其并發(fā)癥、心血管疾病等的發(fā)生與發(fā)展[27-29]。由此可見(jiàn)，腸易激綜合征并不只局限于消化系統(tǒng)，還涉及其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生；腸道通透性改變的影響也不僅局限于消化系統(tǒng)，還會(huì)影響到其他系統(tǒng)。

4 結(jié) 語(yǔ)

IBS是多種病因共同作用產(chǎn)生的結(jié)果，隨著科技的不斷發(fā)展和探究者不斷的深入研究，對(duì)該病的研究也取得了很大的進(jìn)展。腸易激綜合征屬中醫(yī)學(xué)“腹痛”“泄瀉”“便秘”等范疇。中醫(yī)的四診八綱從整體出發(fā)，探討人體平衡和失調(diào)的轉(zhuǎn)化機(jī)制。機(jī)體陰陽(yáng)平衡，人體則處于一個(gè)相對(duì)健康的狀態(tài)；陰陽(yáng)失衡，脾不健運(yùn)加之濕邪侵襲，體內(nèi)水液代謝紊亂，腸道通透性改變，則出現(xiàn)泄瀉、腹痛等癥狀。因此，以腸道通透性為靶點(diǎn)探索中醫(yī)藥治療IBS的作用機(jī)制逐漸成為研究熱點(diǎn)。中西醫(yī)協(xié)同治療IBS，可改善機(jī)體內(nèi)、外壞境，使機(jī)體達(dá)到陰平陽(yáng)秘，陰陽(yáng)平衡。筆者認(rèn)為，以腸道通透性為靶點(diǎn)治療IBS，宜中西醫(yī)結(jié)合起來(lái)，發(fā)揮兩者各自的優(yōu)點(diǎn)，探索不同的發(fā)病機(jī)制而開(kāi)發(fā)出更有針對(duì)性的藥物。因此，未來(lái)研究可專注于以下幾個(gè)方面：①明確腸道通透性改變與發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道通透性來(lái)預(yù)防其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生，鼓勵(lì)學(xué)者們挖掘預(yù)防和治療IBS和其他相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。②腸道通透性的中醫(yī)學(xué)方面的研究有很大的拓展空間，其與腸易激綜合征的結(jié)合點(diǎn)將是未來(lái)深入研究的關(guān)鍵。將中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合起來(lái)思考問(wèn)題，對(duì)疾病的防治有著事半功倍的效果。③對(duì)于腸易激綜合征的治療，可在對(duì)其發(fā)病機(jī)制更加深入的探究后制定一套多靶點(diǎn)、多層次、多方位的診療體系，在藥物使用安全可靠的條件下，使用多種聯(lián)合制劑，采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，給患者帶來(lái)最大的效益。