激素間歇沖擊及小劑量維持治療IgA腎病的隨機對照研究

金 月，曹玉涵，楊沿浪，陳小妹

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院腎臟內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是一組病理表現(xiàn)為系膜區(qū)及毛細血管袢以IgA或IgA沉積為主的腎小球疾病的總稱[1-2]，IgAN目前的治療以ACEI、激素及免疫抑制劑等藥物治療為主[3]，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)[4]于2012年發(fā)布的臨床實踐指南中提出，伴中等量及以上程度蛋白尿的IgAN患者，經(jīng)過支持治療效果不佳可予以激素治療，但IgAN激素治療的有效方式尚不能肯定。Pozzi等[5]試驗中使用激素間歇沖擊及小劑量維持治療方法能有效延增加腎臟存活率。本研究通過對比觀察激素間歇沖擊及小劑量維持聯(lián)合ACEI與單純使用ACEI治療在IgAN伴中等量蛋白尿患者中的療效分析，進一步探討激素在IgAN中的應用價值及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準入組標準：(1)符合IgAN的診斷標準[4]；(2)24h尿蛋白為1.0～3.5 g；(3)血肌酐低于133 μmol/L；(4)年齡在15～69歲之間。排除標準：(1)有激素使用禁忌癥，如感染、結(jié)核病、股骨頭壞死、嚴重消化道潰瘍、糖尿病、白內(nèi)障等；(2)各種繼發(fā)性IgAN。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準，且患者及家屬均知情同意。

1.2 一般資料選擇2012年1月至2015年12月間就診于皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院，經(jīng)腎穿刺確診為IgAN，且符合入組標準的55例患者，根據(jù)隨機數(shù)字表分兩組，試驗組(27例)及對照組(28例)，收集兩組患者入組時的基本資料及實驗室資料如年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血肌酐(Scr)、血漿白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、24小時尿蛋白、血脂及有無鏡下血尿情況，兩組間無顯著差異(P>0.05)，見表1。兩組IgAN患者入組時病理資料按照Katafuchi半定量[4]的法則計算其病理積分值無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者病理資料比較

1.3 治療方法對照組口服貝那普利(10 mg/d)處理，療程1年。試驗組在口服等量貝那普利后，隔日加服潑尼松(0.5 mg/kg)，并予以甲強龍沖擊治療，方案為在治療的第1、3、5個月初給予甲強龍(0.5 g/d)連續(xù)沖擊3d，6個月后激素逐漸減量至停藥。兩組患者在治療期間可聯(lián)合使用鈣離子拮抗劑降壓治療，控制血壓至理想水平(<130/80 mmHg)。

1.4 觀察指標治療后每月復測血壓，6個月及12個月時復查患者的尿蛋白及腎功能情況，注意有無藥物的不良反應。

1.5 療效評價完全緩解：24h尿蛋白不超過0.3g；部分緩解：24h尿蛋白較基線水平下降一半以上；無緩解：24h尿蛋白較基線水平下降低于50%，或血肌酐較基線值上升超過50%。

1.6 腎活檢資料病理中腎小球平均數(shù)目為(16.0±7.4)個，病理組織按腎穿刺活檢病理常規(guī)處理后分別行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。依據(jù)Katafuchi半定量法通過評估腎小球、腎小管間質(zhì)及血管病變來計算病理組織的積分[6]，主要評價標準如下：對腎小球積分的評價(0～12分)：(1)腎小球系膜細胞、系膜基質(zhì)增生的程度(0～4分);(2)腎小球毛細血管纖維素樣壞死、節(jié)段性硬化、球囊粘連、新月體形成等節(jié)段性腎小球病變積分(0～4分);(3)腎小球球性硬化(0～4分)；積分評定標準：①腎小球無病變，0分；②病變程度<25%，1分；③25%～50%，2分；④51%～75%，3分；⑤>75%，4分；對腎小管間質(zhì)及血管病變積分(0～12分)：包括腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、炎性細胞浸潤和血管病變，積分標準為：①無病變，0分；②輕度(<25%)，1分；③中度(25%～50%)，2分；④重度(>50%)，3分。

1.7 統(tǒng)計學方法所有統(tǒng)計學分析在SPSS 20.0 for Windows軟件程序下操作。計量資料用“均數(shù)±標準差”來描述，組間差異行成組t檢驗，多時點重復測量資料采用重復測量方差分析；計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料行秩和檢驗。分析治療組療效與各參數(shù)間關系行單因素及多因素logistic回歸分析，將單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況55例患者均完成12個月的隨訪研究，其中試驗組有1例患者在治療期間出現(xiàn)糖耐量異常，予以控制飲食、適度鍛煉后血糖控制在正常范圍(空腹血糖控制在5.0～7.2mmol/L，糖化血紅蛋白<7%)，另1例在治療期間出現(xiàn)肺部感染，予以抗感染治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 對蛋白尿的影響治療12個月時試驗組完全緩解8例(29.6%)、部分緩解12例(44.4%)、無緩解7例(26.0%)；對照組完全緩解2例(7.1%)、部分緩解7例(25.0%)、無緩解19例(67.9%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組研究對象療效分析[n(%)]

2.3 對腎功能的影響兩組患者在治療6個月及12個月時平均血肌酐水平無顯著差異，重復測量方差分析有相同結(jié)果(P>0.05)。兩組患者在治療6個月及12個月時平均尿蛋白水平均較入組時有所下降，但試驗組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組研究對象治療前后尿蛋白、血肌酐組間比較

2.4 影響患者療效的相關因素分析對試驗組患者在治療12個月的療效進行相關因素分析，其中單因素分析顯示腎小球硬化、腎小管萎縮、炎性細胞浸潤和間質(zhì)纖維化是影響療效的危險因素，見表5；多因素分析顯示腎小球硬化、間質(zhì)纖維化是影響療效的危險因素，見表6。

表5 試驗組療效單因素回歸分析

表6 試驗組療效多因素回歸分析

3 討論

IgAN由Berger[7]首次發(fā)現(xiàn)，當初被認為是一種罕見的腎小球系膜增生性疾病，后被證實是全球范圍內(nèi)最常見的腎小球疾病[1-2]，其病理多樣，病程多數(shù)進展緩慢，據(jù)統(tǒng)計，全球每10年約10%～60%的患者進入終末期腎病，每20年約40%[8]，但目前IgAN伴中等量蛋白尿的患者在治療上以嚴格控制血壓、服用ACEI類藥物為主，激素的療效目前尚有爭議，本研究主要探討激素間歇沖擊及小劑量維持在IgAN伴中等量蛋白尿患者中的療效及不良反應的觀察。

RAS阻滯劑是在腎臟類疾病治療中的應用，近年來得到腎臟病學研究者的認可[4]，該類藥物通過擴張腎小球的入球小動脈、出球小動脈來緩解腎小球高濾過、高灌注的狀態(tài)，同時能減輕系膜的炎癥反應，從而有效降低尿蛋白水平、保護腎功能。歐洲一項多中心隨機對照研究將66例IgAN患者隨機分為貝那普利組和安慰劑治療組，中位隨訪38個月后發(fā)現(xiàn)，貝那普利組有更多的患者蛋白尿得到緩解(40.6% vs 8.8%)。相反，安慰劑組有更多的患者發(fā)展至腎病范圍蛋白尿(40.6% vs 3.1%)[9]，香港的一項多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療組較安慰劑治療組更能顯著降低患者的尿蛋白，延緩腎功能進展[10]。本研究中單純貝那普利治療組患者的尿蛋白水平隨隨訪時間延長而逐漸下降，至治療12個月時有顯著差異，與上述研究得出的結(jié)論一致。

激素用于IgAN的治療歷史悠久，但喜憂參半，隨著IgAN發(fā)病機理研究的深入，學者們了解到IgA在腎小球的沉積能引起系膜細胞活化、基質(zhì)生成，促進炎癥因子的釋放，進一步導致腎小球的硬化，因此IgAN被認為是一種炎癥性疾病，為激素的治療提供了理論依據(jù)，pozzi等[5]將入組的IgAN患者隨機予以激素間隙沖擊治療及單純使用ACEI治療，隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，激素治療組尿蛋白下降更明顯，且腎臟存活率更高(97% vs 53%，P≤0.001)，Manno[11]等在長達96個月的隨訪研究中同樣發(fā)現(xiàn)，強的松聯(lián)合雷米普利治療組較單獨使用雷米普利組更能顯著降低腎臟疾病進展風險，同時有效減少尿蛋白。2012年KDIGO指南中首次總結(jié)性提出[4]：對于蛋白尿水平大于1g/d，且腎小球濾過率小于50 mL/(min·1.73m2)的IgAN患者，予以3～6個月的優(yōu)化支持治療，病情仍未緩解時可聯(lián)合激素治療，然而，但近些年的幾項大型多中心隨機對照研究沒能得出理想結(jié)果。2015年來自德國的Rauen T[12]等報道了STOP研究的結(jié)果，該研究中將伴中等量蛋白尿的IgAN患者經(jīng)過6個月的優(yōu)化支持治療(包括血壓控制、低蛋白飲食、降脂等)后分為三組，繼續(xù)支持治療組，激素治療組及激素聯(lián)合免疫抑制劑治療組，研究發(fā)現(xiàn)，激素治療組更容易獲得臨床緩解，但每年腎功能減退丟失率與對照組支持治療組相當，且更容易出現(xiàn)嚴重感染、糖代謝異常、體重增加、甚至發(fā)生惡性腫瘤的風險，我國腎臟病專家張宏教授等牽頭的多中心研究-TESTING研究[13]更是因為激素組出現(xiàn)嚴重的感染等并發(fā)癥而被迫提前終止試驗，另有一些研究同樣認為激素仍不是治療IgAN的最佳選擇，且增加不良事件的發(fā)生風險[14-15]。但有學者表示在這兩項大型研究均未考慮患者入組時的病理情況及初始治療距腎活檢穿刺的時間等因素[16]，本研究中兩組患者在隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，治療組較對照組尿蛋白下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義，治療組在隨訪12個月時血肌酐水平較入院時無明顯差異，而對照組血肌酐水平逐漸上升，相比之下，激素治療組能有效降低尿蛋白，同時具有腎功能保護作用。且治療期間除一例出現(xiàn)糖耐量異常，一例出現(xiàn)肺炎，予以對癥處理后均好轉(zhuǎn)。但本研究的隨訪時間較短，未能觀察激素組與對照組遠期的療效比較。

本研究中對試驗組療效進行相關因素分析顯示，其中單因素分析顯示腎小球硬化、腎小管萎縮、炎性細胞浸潤和間質(zhì)纖維化是影響療效的危險因素。多因素分析顯示腎小球硬化、間質(zhì)纖維化是影響療效的危險因素，Walsh等[17]等也證實，腎小球硬化及間質(zhì)纖維化是IgAN預后不良的因素，該結(jié)果提示我們應注重病理與藥物治療的關系，重視激素治療的選擇時機。

綜上，嚴格的優(yōu)化支持治療能使部分伴中等量蛋白尿，且腎功能進展緩慢的IgAN患者獲益，激素比單獨使用支持治療能更早誘導蛋白尿的緩解，同時能穩(wěn)定腎功能。對于伴中等量蛋白尿的IgAN患者的治療應同時兼顧臨床表現(xiàn)及病理損傷程度，但由于該研究樣本量小，隨訪時間較短，仍需要更大樣本，更長時間的研究來證實。