罕見的外生性胃癌伴血清甲胎蛋白升高1例報(bào)告 *

李 凡 楊含騰 周輝年 肖競(jìng)英 程曉成 焦作義

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，蘭州 730030)

外生性胃癌(gastric cancer，GC)是GC中特殊且極其少見的類型，系原發(fā)于胃壁向腔外生長(zhǎng)的胃惡性腫瘤。臨床表現(xiàn)有別于常見的腔內(nèi)型GC，特點(diǎn)是對(duì)胃腔影響較小，故早期臨床癥狀及體征不明顯。此類GC對(duì)黏膜層影響較小或黏膜層基本正常，通過胃鏡結(jié)合鏡下活檢往往不能明確診斷，極易與其他呈外生性腫物混淆。另外，由于其特殊的腔外型生長(zhǎng)模式，極易早期侵犯周圍器官，造成不良預(yù)后。目前,國(guó)內(nèi)外關(guān)于外生性GC的文獻(xiàn)甚少，多為個(gè)案報(bào)道。2018年12月我科收治1例外生性GC伴血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)升高的罕見病例，報(bào)道如下。

1 臨床資料

男，66歲，因上腹部疼痛不適伴腹脹2個(gè)月于2018年12月21日入院。患者既往體健，否認(rèn)原發(fā)性高血壓、糖尿病和冠心病等病史。查體：中上腹部可觸及大小約60 mm×50 mm固定性腫塊，壓痛不明顯，腋窩及鎖骨上窩均未觸及淺表腫大的淋巴結(jié)。外院腹部增強(qiáng)CT檢查提示：胃體部胃壁增厚約15 mm，肝胃間隙可見團(tuán)塊狀軟組織密度灶，最大直徑約62 mm，呈邊緣環(huán)狀強(qiáng)化，其內(nèi)未見明顯強(qiáng)化，肝胃間隙淋巴結(jié)腫大，惡性腫瘤可能性大(圖1)；肝臟大小、形態(tài)正常，表面輪廓光整，未見明顯異常。外院胃鏡檢查提示：距門齒42～48 cm處后壁可見一隆起性巨大腫塊，約50 mm×50 mm，表面壞死，質(zhì)硬，接觸易出血，取活檢5塊?；罱M織病理檢查：(胃體)小塊黏膜輕度慢性萎縮性炎伴輕度腸化，胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stroma tumors，GIST)和GC待鑒別。腫瘤標(biāo)記物：AFP 118.90 ng/ml(我院正常值：0.00～7.00 ng/ml)，CEA 2.99 ng/ml(我院正常值：0.00～3.40 ng/ml)，CA125 48.27 U/ml(我院正常值：0.00～35.00 U/ml)，CA19-9 14.36 U/ml(我院正常值：0.00～27.00 U/ml)。在征得患者家屬同意及排除手術(shù)禁忌證后于2018年12月24日行開腹探查術(shù)，術(shù)中見胃體小彎側(cè)一直徑約10 cm大小的外生性腫物，已侵犯漿膜，表面結(jié)節(jié)狀、質(zhì)硬、活動(dòng)度欠佳，取小塊組織送術(shù)中冰凍檢查，結(jié)果為腺癌組織。遂決定立即行全胃切除術(shù)聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃，上至食管下方距離賁門口約2 cm，下方距離幽門管約3 cm，完整切除全胃及腫瘤，并以Rou-en-Y重建消化道。手術(shù)時(shí)間4 h，術(shù)中出血量300 ml。術(shù)后標(biāo)本與術(shù)中所見相符(圖2A)，切開外生性腫瘤標(biāo)本，可見中心大片壞死，周圍呈環(huán)狀增厚(圖2B)。病理檢查(圖2C)：胃體部浸潤(rùn)性中-低分化腺癌(Lauren分型：混合型)，漿膜面腫大瘤結(jié)節(jié)大小為60 mm×55 mm×50 mm，癌組織侵犯脈管，侵及漿膜層，兩側(cè)切緣未見癌殘留；漿膜下淋巴結(jié)2枚，均見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化染色：癌細(xì)胞示MLH-1(+)，PMS-2(+)，MSH-2(+)，MSH-6(+)，EMA(+)，CKP(+)，CK7(灶+)，CK19(+)，CK20(-)，LMP-1(-)，C-erbB-2(0)，Syn(-)，PSA(-)，Dog1(-)，Vimentin(-)，CD34(-)，CD117(-)，Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)40%。術(shù)后給予抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，術(shù)后1周順利出院。以21 d為周期，接受標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)FOLFOX6方案化療周期。術(shù)后6個(gè)月門診復(fù)查腹部增強(qiáng)CT示肝右前葉下段和左內(nèi)葉上段可見10 mm×15mm和20 mm×15mm類圓形結(jié)節(jié)，邊界清楚，增強(qiáng)后動(dòng)脈期輕度強(qiáng)化，靜脈期及延遲期強(qiáng)化幅度明顯降低，考慮胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移瘤。腫瘤標(biāo)志物AFP術(shù)后降至正常范圍，而后呈上升趨勢(shì)，術(shù)后6個(gè)月升至12.47 ng/ml；CA125術(shù)后呈波動(dòng)性變化，術(shù)后6個(gè)月降至24.75U/ml。向患者家屬告知病情及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，患者家屬拒絕行轉(zhuǎn)移灶病理診斷的相關(guān)操作。隨訪至2020年1月，患者未出現(xiàn)任何不適癥狀，且術(shù)后總生存期已超過1年。

圖1 胃體部胃壁增厚約15 mm，肝胃間隙可見團(tuán)塊狀軟組織密度灶，最大直徑62 mm，呈邊緣環(huán)狀強(qiáng)化，其內(nèi)未見明顯強(qiáng)化 圖2 A.術(shù)后標(biāo)本可見胃體小彎側(cè)一直徑約10 cm大小的外生性腫物，侵犯漿膜，表面結(jié)節(jié)狀；B.腫瘤切面觀可見瘤體中心大片壞死，周圍呈環(huán)狀增厚；C.顯微鏡下可見癌細(xì)胞核大、深染、異型性明顯，病理性核分裂像可見，腺體背靠背篩狀排列，診斷：胃體部浸潤(rùn)性中-低分化腺癌(HE染色 ×100)

2 討論

我國(guó)是GC高發(fā)區(qū)之一，總發(fā)病率約278.07/10萬(wàn)，死亡率167.89/10萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率分別高居第2、3位[1]。GC發(fā)病率雖高，但目前關(guān)于外生性GC的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道并不多，且多為個(gè)案報(bào)道，缺乏流行病學(xué)相關(guān)研究。

通常惡性腫瘤常以浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式為主，良性腫瘤常表現(xiàn)為外生性生長(zhǎng)或膨脹性生長(zhǎng)。GC作為消化道常見惡性腫瘤表現(xiàn)為外生性生長(zhǎng)模式并不多見，GIST通常表現(xiàn)為外生性或膨脹性生長(zhǎng)模式。因此，僅靠影像學(xué)發(fā)現(xiàn)很難區(qū)分外生性GC和GIST。事實(shí)上，由于胃鏡檢查技術(shù)的成熟，GC的診斷并不困難。然而，本例術(shù)前胃鏡及內(nèi)鏡下活組織檢查并未發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞，一方面可能由于取材的位置不當(dāng)所致；另一方面，由于胃腺癌表現(xiàn)為腔外型生長(zhǎng)，胃鏡取材的位置表淺，未觸及癌灶所在。由于GIST常表現(xiàn)為黏膜下外生性腫瘤，因此，外生性GC極易與GIST混淆。當(dāng)然，我們?nèi)园l(fā)現(xiàn)外生性胃腺癌和GIST在診斷上仍有一些細(xì)微鑒別點(diǎn)。GIST常表現(xiàn)腫瘤廣泛的壞死、瘺管形成，較少出現(xiàn)鄰近器官的侵犯、鈣化、腸系膜脂肪浸潤(rùn)、淋巴結(jié)腫大及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且瘤體多位于胃體[2]；外生性胃腺癌常常表現(xiàn)為局灶性或彌漫性胃壁增厚、胃周淋巴結(jié)腫大及轉(zhuǎn)移和梗阻癥狀，且瘤體多位于胃竇[3]。另外，術(shù)后可根據(jù)免疫組織化學(xué)染色加以鑒別，GIST的CD34和CD117常為陽(yáng)性。本例術(shù)前外生性胃腺癌與GIST無(wú)法明確鑒別，此時(shí)，開腹探查術(shù)及術(shù)中冰凍活檢是明確診斷和指導(dǎo)治療行之有效的方法。由于進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%，手術(shù)時(shí)常規(guī)行D2淋巴結(jié)清掃；GIST很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)的關(guān)鍵在于完整切除腫瘤，不必常規(guī)淋巴結(jié)清掃，且GIST由于對(duì)化療藥如甲磺酸伊馬替尼敏感，預(yù)后較外生性胃腺癌更好[4，5]。由此可見，明確診斷對(duì)于指導(dǎo)治療策略并預(yù)測(cè)患者預(yù)后極為重要。

值得注意的是，本例外生性胃腺癌血清AFP水平明顯升高，CEA和CA19-9術(shù)前正常，CA125水平稍高但缺乏相關(guān)特異性，對(duì)外生性胃腺癌的診斷及鑒別診斷具有輔助參考價(jià)值。AFP是肝癌和卵黃囊腫瘤的特異性腫瘤標(biāo)志物。為什么此類外生性GC患者的血清AFP水平會(huì)升高？在這里，我們必須提及甲胎蛋白陽(yáng)性胃癌(alpha-fetoprotein-producing gastric carcinoma，AFPGC)的概念。AFPGC能在患者血清及癌灶產(chǎn)生AFP，通過血清學(xué)及術(shù)后免疫組化檢查可發(fā)現(xiàn)。AFPGC具有更強(qiáng)的侵襲和增殖能力，誘導(dǎo)新血管形成，極易淋巴管浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常常導(dǎo)致預(yù)后不良[6～8]。胃癌患者中AFPGC的發(fā)生率為1.95%，在明確診斷時(shí)常常已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，主要是肝轉(zhuǎn)移，占29.27%， 且AFPGC患者血清中AFP水平與腫瘤分化程度顯著相關(guān)[9]。本例病理檢查提示為中低分化腺癌且術(shù)后不久便出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶，與上述觀點(diǎn)一致。盡管該外生性GC表現(xiàn)出良性腫瘤生長(zhǎng)模式的生物學(xué)行為，且已接受胃癌根治術(shù)及術(shù)后6個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)化療，仍在術(shù)后6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶?？梢?，血清AFP水平對(duì)于此類型外生性GC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移或許有一定預(yù)測(cè)作用。

外生性GC患者預(yù)后常常欠佳。張英豪等[10]報(bào)道12例外生性生長(zhǎng)GC，4例總生存期超過1年，且最長(zhǎng)1例生存期為3.5年。Oki等[11]報(bào)道1例巨大外生性胃腺癌同時(shí)侵犯橫結(jié)腸和胰腺，根治性胰十二指腸切除術(shù)后總生存期超過5年且未發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本例接受根治性手術(shù)及術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療后雖出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶，但總生存期已超過1年，且隨訪至2020年1月，患者并未出現(xiàn)不良結(jié)局。由此可見，即使外生性GC預(yù)后欠佳，積極的根治性手術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療仍是改善預(yù)后或延遲肝或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要手段，因?yàn)橥馍阅[瘤的大小有時(shí)不能精確映其浸潤(rùn)范圍[11]。另外，外生性GC宏觀體積通常較大，原因在于：一方面腫瘤向漿膜方向生長(zhǎng)，對(duì)胃腔幾乎較小，早期癥狀和體征不明顯，無(wú)法及時(shí)早期明確診斷；另一方面，外生性AFPGC具有更強(qiáng)侵襲和增殖能力，誘導(dǎo)新生血管形成，為瘤體提供營(yíng)養(yǎng)支持。同時(shí)，作為臨床醫(yī)生，我們需要注意血清AFP水平的升高，本例胃癌患者血清AFP水平為118.90 ng/ml，明顯高于正常值水平，可見，AFP水平異常不僅與活動(dòng)性肝炎、肝癌、卵黃囊腫瘤甚至胃癌密切相關(guān)。此外，此類胃癌患者血清中AFP水平可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或預(yù)后不良有關(guān)。

綜上所述，血清AFP水平和特殊的外生性生長(zhǎng)模式兩者皆有可能為影響胃癌患者預(yù)后。目前，積極根治性手術(shù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療仍是阻止和延緩?fù)馍訥C遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及改善預(yù)后的主要策略。