環(huán)磷腺苷葡胺制劑嚴(yán)重不良反應(yīng)用藥風(fēng)險(xiǎn)研究

張景東

山東省濟(jì)寧市藥品不良反應(yīng)與藥物濫用監(jiān)測中心，山東濟(jì)寧 272100

環(huán)磷腺苷葡胺是由環(huán)磷腺苷和葡甲胺（摩爾1∶1）兩種成分組成[1]，為非洋地黃類強(qiáng)心藥物，具有正性肌力作用，通過增強(qiáng)心肌收縮力從而改善心臟泵血功能及擴(kuò)張血管作用，可以降低心肌耗氧量，改善心肌細(xì)胞代謝，常用于治療心力衰竭、心肌炎、冠心病等，也可輔助治療心律失常[2]。近年來，隨著該藥的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道也越來越多，特別是過敏性休克等嚴(yán)重ADR大量發(fā)生。通過整理分析研究本地區(qū)及文獻(xiàn)資料關(guān)于環(huán)磷腺苷葡胺致嚴(yán)重ADR發(fā)生情況及規(guī)律特點(diǎn)，可引起生產(chǎn)企業(yè)及醫(yī)護(hù)人員關(guān)注，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。目前，其制劑有注射用環(huán)磷腺苷葡胺、環(huán)磷腺苷葡胺注射液、環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液3種。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)濟(jì)寧平臺(tái)（以下稱濟(jì)寧平臺(tái)）收集的環(huán)磷腺苷葡胺制劑ADR報(bào)告資料 檢索從2014年1月1日～2019年12月31日收到的環(huán)磷酰苷葡胺制劑ADR報(bào)告，去除重復(fù)報(bào)告，共有合格報(bào)告372例。

1.1.2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料 以“環(huán)磷酰苷葡胺”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)，檢索時(shí)間范圍為自數(shù)據(jù)庫建立至2019年12月31日，共檢索到相關(guān)文章共有776篇，其中涉及到環(huán)磷腺苷葡胺不良反應(yīng)的文章有24篇，包括5篇綜合性分析文章，19篇個(gè)案報(bào)道。

表1 不良反應(yīng)報(bào)告類型及數(shù)量

表2 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Excel軟件分別按照環(huán)磷腺苷葡胺年度新嚴(yán)報(bào)告數(shù)量、嚴(yán)重ADR累及器官/系統(tǒng)、患者年齡分布、原患疾病、文獻(xiàn)報(bào)道病例ADR臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 環(huán)磷腺苷葡胺制劑ADR報(bào)告類型及數(shù)量

在濟(jì)寧平臺(tái)372例ADR報(bào)告數(shù)據(jù)中，新的一般報(bào)告數(shù)量為86例，占全部報(bào)告數(shù)量的23.12%，嚴(yán)重報(bào)告66例，占全部報(bào)告的17.74%，新嚴(yán)報(bào)告數(shù)量為152例，占全部報(bào)告的40.86%。見表1。

2.2 嚴(yán)重ADR累及器官/系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)

環(huán)磷腺苷葡胺嚴(yán)重ADR主要導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害、心血管系統(tǒng)損害等。表現(xiàn)為心慌、胸悶、呼吸困難、寒戰(zhàn)、高熱及過敏性休克等。見表2。

2.3 嚴(yán)重ADR患者年齡分布及構(gòu)成比

從年齡分布來看，年齡最小者2歲，最大者92歲。50歲以上患者56例，占84.85%。見表3。

2.4 原患疾病

2.4.1 嚴(yán)重ADR患者原患疾病 在66例嚴(yán)重報(bào)告中，患者患心腦血管系統(tǒng)疾病67例次，占81.71%；其中冠心病占43.90%。見表4。

表3 嚴(yán)重ADR患者年齡分布及構(gòu)成比

2.4.2 50 歲以上嚴(yán)重ADR患者原患疾病 在56例嚴(yán)重報(bào)告中，患者患心腦血管系統(tǒng)疾病67例次，占90.54%；其中冠心病占48.65%。見表5。

2.5 文獻(xiàn)檢索情況

劉賽月等[3]報(bào)道，在969例環(huán)磷苷葡胺注射劑不良反應(yīng)病例報(bào)告中，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告142例，占14.65%；其中有14例過敏性休克報(bào)告，占全部報(bào)告的1.45%，且環(huán)磷腺苷葡胺注射劑不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量、新的報(bào)告及嚴(yán)重報(bào)告均呈逐年增長趨勢。

表4 嚴(yán)重ADR患者原患疾病數(shù)量及構(gòu)成比

表5 50歲以上嚴(yán)重ADR患者原患疾病數(shù)量及構(gòu)成比

洪文英等[4]在《環(huán)磷腺苷葡胺致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析》中描述，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時(shí)間范圍均為截止至2016年2月，共獲得17篇有效文獻(xiàn)，涉及20例患者，其中7例過敏性休克，占全部患者的35.00%。

張玉霞[5]在《環(huán)磷腺苷葡胺致過敏反應(yīng)患者的搶救措施》中報(bào)道，收集了2010年10月～2014年10月12名靜脈滴注環(huán)磷腺苷葡胺發(fā)生不良反應(yīng)的患者，其中有4例中度不良反應(yīng)，2例嚴(yán)重不良反應(yīng)。

在19篇個(gè)案[6-24]描述中，有9例為過敏性休克。見表6。

3 討論

3.1 監(jiān)測數(shù)據(jù)分析

在濟(jì)寧平臺(tái)372例ADR報(bào)告數(shù)據(jù)中，嚴(yán)重報(bào)告66例，占全部報(bào)告的17.74%，與劉賽月等[3]分析數(shù)據(jù)相比略高；嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量在2014～2017年呈上升趨勢，2017～2019年嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量基本持平；但一般報(bào)告、新的一般報(bào)告、報(bào)告總數(shù)量及新嚴(yán)報(bào)告數(shù)量所占比例均呈逐年上升趨勢，與劉賽月等[3]分析結(jié)果一致。

表6 個(gè)案不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比

3.2 臨床表現(xiàn)分析

從具體臨床表現(xiàn)來看，嚴(yán)重ADR累及器官/系統(tǒng)主要有呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害、心血管系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、寒戰(zhàn)、高熱、惡心、心慌、頭暈、瘙癢、發(fā)熱、憋氣、皮疹、潮紅、嚴(yán)重過敏反應(yīng)及過敏性休克等，其中累及呼吸系統(tǒng)損害最多，共有43例次，占全部癥狀的27.74%；其次為全身性損害，共有33例次，占全部癥狀的21.29%；第三為心血管系統(tǒng)損害，共有29例次，占全部癥狀的18.71%。另外，發(fā)熱、高熱11例次，最低溫度38.5℃，最高溫度41℃，占全部癥狀的7.10%；嚴(yán)重過敏反應(yīng)、過敏性休克、昏厥、昏迷7例，占全部癥狀的4.52%。

在收集的19篇個(gè)案[6-24]文獻(xiàn)描述中，有9例為過敏性休克、5例為過敏反應(yīng)、1例急性前壁心肌梗死，這些危及生命安全的ADR個(gè)案占文獻(xiàn)個(gè)案總數(shù)的78.95%。

3.3 說明書不良反應(yīng)分析

從該藥品說明書來看，各生產(chǎn)企業(yè)的說明書[不良反應(yīng)]項(xiàng)下均描述為：“偶見心悸、心慌、頭暈等癥狀”，內(nèi)容較簡單。結(jié)合監(jiān)測數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道，該藥品的不良反應(yīng)累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)形式多樣，且有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如過敏性休克、高熱、昏迷、昏厥等，其臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與說明書[不良反應(yīng)]項(xiàng)下描述的情況相差甚遠(yuǎn)。因此，現(xiàn)有說明書難以起到指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確選擇用藥和警示用藥風(fēng)險(xiǎn)的作用。

3.4 導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能原因

3.4.1 原料原因 可能與藥物不純、低分子雜質(zhì)和降解產(chǎn)物與機(jī)體蛋白質(zhì)結(jié)合形成過敏原有關(guān)。

3.4.2 輔料原因 環(huán)磷腺苷葡胺制劑中，各生產(chǎn)廠家說明書中提示輔料含有甘露醇或右旋糖酐-40，已有文獻(xiàn)報(bào)道[25-26]，甘露醇或右旋糖酐-40均可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此不能排除由輔料引起。

3.4.3 患者身體原因 （1）患者年齡偏大。從濟(jì)寧市監(jiān)測66例嚴(yán)重報(bào)告數(shù)據(jù)分析，以50歲為界限，50歲以上的中老年患者數(shù)量增幅較大，共56例，占84.85%；劉賽月等[3]報(bào)道，45歲以上的中老年患者占85.45%，所占比例基本相同。（2）基礎(chǔ)疾病多。從濟(jì)寧市監(jiān)測數(shù)據(jù)分析，50歲以上的中老年患者嚴(yán)重報(bào)告中，56例患者原患疾病共計(jì)74例次，占嚴(yán)重報(bào)告患者原患疾病總數(shù)的90.24%；患心腦血管系統(tǒng)疾病的患者全部是56歲以上人群，有67例次，占90.54%；其中冠心病36例次，占48.65%。因此，嚴(yán)重ADR的發(fā)生可能與該年齡段患者基礎(chǔ)疾病較多，老年患者體質(zhì)相對(duì)較弱，心臟功能降低，負(fù)荷加重有關(guān)。（3）特異性體質(zhì)對(duì)某些藥物的不耐受、過敏等。少數(shù)患者由于遺傳原因?qū)δ承┧幬镒饔锰貏e敏感，很低的劑量就可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.4.4 臨床用藥原因 （1）在藥物適應(yīng)證方面，從濟(jì)寧市監(jiān)測的嚴(yán)重報(bào)告數(shù)據(jù)分析，有下肢水腫、前列腺增生、胃炎等29項(xiàng)原患疾病存在超適應(yīng)證使用的現(xiàn)象，約占35.37%。與劉賽月等[3]報(bào)道的約有40%的病例不符合說明書要求的結(jié)論基本一致。（2）在藥物用法方面，未按照說明書使用配藥溶媒。劉賽月等[3]報(bào)道，配藥溶媒除按說明書使用5%葡萄糖注射液外，還使用了0.9%氯化鈉、葡萄糖氯化鈉、果糖及轉(zhuǎn)化糖等注射液溶媒，這些溶媒是否會(huì)影響藥物穩(wěn)定性，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，還無相關(guān)研究資料證明。（3）藥物靜滴速度過快。當(dāng)靜脈滴注的藥物滴速控制不當(dāng)時(shí)，在短期內(nèi)輸入過多液體，使循環(huán)血容量急劇增加，心臟負(fù)擔(dān)過重，導(dǎo)致老年人出現(xiàn)胸悶、氣短、心率加快等反應(yīng)，而伴有病情較重、過敏體質(zhì)、心肺功能欠佳的老年患者尤為如此[4]。（4）與聯(lián)合用藥有關(guān)。老年人易患多種疾病，常需同時(shí)接受多種藥物的聯(lián)合治療，更易發(fā)生因藥物相互作用導(dǎo)致的ADR[27]。

3.5 建議

結(jié)合監(jiān)測數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道，臨床上該藥導(dǎo)致的嚴(yán)重ADR值得關(guān)注。

3.5.1 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視數(shù)據(jù)分析 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)收集與該制劑安全性相關(guān)信息，重視對(duì)國家中心反饋的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的研究，分析不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律特點(diǎn)，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝，針對(duì)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)情況，及時(shí)完善修訂說明書相關(guān)信息。

3.5.2 注重詢問患者過敏史 在臨床上，應(yīng)重視環(huán)磷腺苷葡胺注射劑引起的過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)；使用前醫(yī)務(wù)人員要詳細(xì)詢問其過敏史，有過敏史者慎用。

3.5.3 加強(qiáng)對(duì)老年患者關(guān)注 （1）在用藥過程中，特別是對(duì)于老年患者，應(yīng)控制好給藥速度，用量在150mg以上時(shí)，應(yīng)在多于90min滴完；在開始滴注環(huán)磷腺苷葡胺的15min內(nèi)，應(yīng)緩慢靜脈滴注，同時(shí)囑咐患者增加飲水，避免空腹滴注環(huán)磷腺苷葡胺[28]。（2）對(duì)于老年患者、嚴(yán)重肝腎功能損害的患者等，要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生異常情況，應(yīng)及時(shí)停藥，積極治療，防止嚴(yán)重ADR發(fā)生。

3.5.4 注意臨床癥狀鑒別 對(duì)于在用藥過程中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的臨床癥狀表現(xiàn)，要區(qū)分是原患疾病的加重還是藥物引發(fā)的不良反應(yīng)。由于很多ADR癥狀表現(xiàn)與原患疾病臨床癥狀表現(xiàn)一致，如胸悶、呼吸困難、憋氣、心慌等與冠心病臨床癥狀相同，因此，一定注意區(qū)分，認(rèn)真鑒別，避免貽誤病情。

3.5.5 單獨(dú)給藥 環(huán)磷腺苷葡胺中的胺類遇堿會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成氨，對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性反應(yīng)，故環(huán)磷腺苷葡胺禁止與氨茶堿等堿性類藥物同時(shí)靜脈使用，必須單獨(dú)給藥，避免發(fā)生配伍禁忌而導(dǎo)致ADR發(fā)生[29]。