血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平與慢性精神分裂癥患者認(rèn)知障礙的關(guān)系

王 磊 張 玲 朱 梅 唐述龍 宋蘇琪 袁秋雨 方 圓 王 寒 周曉琴▲

1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院精神科，安徽巢湖 238000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽巢湖 238000

精神分裂癥起病多見于青壯年，患病率可高達(dá)1%，作為慢性終身性疾病，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，更對(duì)整個(gè)社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)[1]。精神分裂癥臨床癥狀復(fù)雜豐富，陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知障礙是其主要的三大核心癥狀[2]，慢性精神分裂癥患者長期居住于封閉病房?jī)?nèi)，認(rèn)知障礙更尤為突出。認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能受損、注意力以及記憶力下降等，與患者的日常生活、社會(huì)交往等緊密相關(guān)，因此受到人們的日益關(guān)注。近年來，氧化應(yīng)激參與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究日益增多[3-4]，但氧化應(yīng)激在精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙中的具體表現(xiàn)的臨床研究仍尚少。研究表明，精神分裂癥患者的氧化應(yīng)激是由Hcy升高引起的[5]，可作為精神分裂癥早期診斷指標(biāo)[6]。人體血漿中膽紅素、白蛋白及尿酸的抗氧化能力超過血漿總抗氧化能力的85%以上[7]。血漿膽紅素、白蛋白與尿酸水平，與氧化應(yīng)激程度或軀體總抗氧化能力有密切關(guān)系，可作為氧化應(yīng)激標(biāo)記[8-9]。本研究旨在探討血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物如Hcy、膽紅素、白蛋白及尿酸水平與慢性精神分裂癥患者認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，為臨床工作者更好地改善患者的預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月～2019年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院精神科住院的208例慢性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表的評(píng)定結(jié)果，將患者分為認(rèn)知障礙組和非認(rèn)知障礙組兩組。認(rèn)知障礙組178例，其中男109例，女69例，年齡17～77歲，平均（46.2±11.9）歲；教育年限5～18年，平均（7.66±2.70）年；病程5～47年，平均（19.48±10.34）年。非認(rèn)知障礙組30例，其中男17例，女13例，年齡25～60歲，平均（42.9±9.0）歲；教育年限5～13年，平 均（8.10±2.23）年；病 程 7～ 31年，平 均（17.30±6.46）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第十版《國際疾病分類》（ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）總病程≥5年；（3）PANSS總分≥60分；（4）除抗精神病藥物外近期未使用過抗氧化劑及中樞營養(yǎng)劑等藥物；（5）無甲硫氨酸飲食等特殊飲食史；（6）受教育年限≥5年及以上文化程度者，聽覺、視覺正常并能合作完成實(shí)際測(cè)試的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢查不合作，無法完成測(cè)試者和聽覺、視覺障礙者；（2）各種軀體器質(zhì)性疾病，特別是肝臟疾??；（3）妊娠或哺乳期的女性；（4）有嚴(yán)重過敏史；（5）使用酒精和其它精神活性物質(zhì)成癮者。

本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

本研究為橫斷面調(diào)查研究。

1.2.1 研究對(duì)象人口學(xué)資料收集 記錄研究對(duì)象人口學(xué)資料，包括性別、年齡、教育年限及病程。

1.2.2 臨床癥狀及認(rèn)知功能評(píng)定方法 根據(jù)陽性及陰性癥狀量表（PANSS中文版）[10]的陽性癥狀量表，陰性癥狀量表和一般精神病理量表以及總分評(píng)定臨床精神癥狀。研究表明該量表可用于中國精神分裂癥患者癥狀的評(píng)定[11]。認(rèn)知功能評(píng)定采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）。國內(nèi)研究表明該量表可作為非急性期精神分裂癥患者的認(rèn)知功能測(cè)評(píng)工具[12]，評(píng)定時(shí)用時(shí)較短，且易于被患者理解[13-14]。MoCA總分30分，受教育程度≤12年的測(cè)試者，其總分為測(cè)試所得分再加1分。MoCA總分≥26分者納入非認(rèn)知障礙組，＜26分者納入認(rèn)知障礙組。評(píng)定工作由受訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行。

1.2.3 血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平的測(cè)定 被試患者于空腹時(shí)抽取2mL左右的靜脈血，抽取操作由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施。血液樣本送至安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院檢驗(yàn)科，用于生化檢測(cè)分析。血漿Hcy水平測(cè)定采用酶循環(huán)液相法，劑量單位為μmol/L，試劑由北京利德曼公司提供。血漿總膽紅素水平測(cè)定采用釩酸氧化法，劑量單位為μmol/L，試劑由上海富士膠片和光純耀公司提供。血漿白蛋白水平測(cè)定采用溴甲酚綠法，劑量單位為g/L，試劑由上海科華公司提供。血漿尿酸水平測(cè)定采用尿酸酶法，劑量單位為μmol/L，試劑由美康生物公司提供。全自動(dòng)生化分析儀型號(hào)為HITACHI7600。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS23.0軟件分析，正態(tài)分布資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性處理采用Spearman相關(guān)分析。認(rèn)知障礙影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析，方法選擇Forward：LR法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 精神分裂癥認(rèn)知障礙組和非認(rèn)知障礙組血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平比較

認(rèn)知障礙組血漿Hcy水平高于非認(rèn)知障礙組，白蛋白水平低于非認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.279，P＜0.01；t=2.265，P＜0.05）。兩 組間血漿總膽紅素、尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.346、Z=-1.800，均P＞ 0.05）。見表1。

2.2 精神分裂癥患者血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平與臨床癥狀相關(guān)性

精神分裂癥患者血漿Hcy水平與陰性癥狀量表分呈正相關(guān)，與MoCA總分呈負(fù)相關(guān)（r=0.258，P＜0.01；r=-0.336，P＜0.01）；總膽紅素水平與陽性癥狀量表分呈正相關(guān)（r=0.265，P＜0.01）；白蛋白水平與MoCA總分呈正相關(guān)（r=0.213，P＜0.01）。見表2。

表1 精神分裂癥認(rèn)知障礙組和非認(rèn)知障礙組血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平比較

表2 精神分裂癥患者血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平與臨床癥狀相關(guān)性（r）

表3 精神分裂癥認(rèn)知障礙的影響因素分析

2.3 精神分裂癥認(rèn)知障礙的影響因素分析

將精神分裂癥是否伴有認(rèn)知障礙作為因變量，患者的性別、年齡、教育年限、病程、臨床癥狀分以及血漿標(biāo)志物水平等作為自變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示納入回歸方程中的因素有Hcy和白蛋白。對(duì)于精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，血漿Hcy是危險(xiǎn)性因素（OR=1.097，95%CI為1.015～1.185，P＜0.05），血漿白蛋白是保護(hù)性因素（OR=0.844，95%CI為0.745～0.956，P＜0.01）。見表3。

3 討論

研究表明精神分裂癥患者體內(nèi)處于氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡狀態(tài)，發(fā)病過程中有過多的自由基產(chǎn)生和氧化應(yīng)激損傷參與[15]，與健康人群相比差異明顯。本研究通過MoCA將慢性精神分裂癥患者分為認(rèn)知障礙組和非認(rèn)知障礙組兩組，并測(cè)定各組患者體內(nèi)血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙組血漿Hcy水平高于非認(rèn)知障礙組，白蛋白水平低于非認(rèn)知障礙組。兩組間總膽紅素、尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成以上結(jié)果的原因，一方面是總膽紅素、尿酸相比于Hcy、白蛋白可能更易受飲食影響，穩(wěn)定性差；另一方面是非認(rèn)知障礙組樣本量相對(duì)于認(rèn)知障礙組較少，需加大樣本量。有研究指出，至少85%的精神分裂癥患者存在長期且嚴(yán)重的認(rèn)知障礙[16]。

關(guān)于精神分裂癥患者血漿氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平與臨床癥狀的相關(guān)性，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血漿Hcy水平與陰性量表分呈正相關(guān)，與MoCA總分呈負(fù)相關(guān)，和戴新國等[17]報(bào)道結(jié)果相似。這個(gè)結(jié)果可通過精神分裂癥的多巴胺假說解釋。Li等[18]認(rèn)為精神分裂癥患者體內(nèi)自由基增多時(shí)會(huì)導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元減少，隨著病程的發(fā)展，患者體內(nèi)的抗氧化能力減弱，陰性癥狀逐漸明顯，認(rèn)知障礙伴隨出現(xiàn)。血漿總膽紅素水平與陽性量表分呈正相關(guān)，這可能與慢性患者陽性癥狀減少有關(guān)。國外Widschwendter等[19]發(fā)現(xiàn)在治療后的第2、4周，精神分裂癥患者血漿總膽紅素水平較基線明顯下降，且后者下降更明顯，同時(shí)其水平變化與PANSS的陽性量表分的改變具有明顯的相關(guān)性，血漿總膽紅素的減低同時(shí)伴有陽性癥狀的改善。國內(nèi)吳宇杰等[20]也得到類似的結(jié)果。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的血漿Hcy是認(rèn)知功能的危險(xiǎn)性因素，白蛋白則是保護(hù)性因素。

Hcy作為含巰基的非必需氨基酸，為體內(nèi)重要物質(zhì)進(jìn)行甲基化修飾提供甲基，當(dāng)其代謝失衡時(shí)能夠引起中樞系統(tǒng)的紊亂，進(jìn)而影響人體各項(xiàng)正常功能。Hcy導(dǎo)致精神分裂癥認(rèn)知障礙的機(jī)制可能有以下兩點(diǎn)。（1）血管系統(tǒng)損傷機(jī)制：Hcy會(huì)影響脂質(zhì)代謝，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞和凝血系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激、血小板激活、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖等一系列反應(yīng)，致使腦內(nèi)小動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，腦部出現(xiàn)器質(zhì)性病變，引起認(rèn)知功能障礙[21]。另外Hcy能提高細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的含量，同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)抗氧化物酶類活性，直接加劇內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷，影響血管的調(diào)節(jié)功能，使血管舒縮功能紊亂，導(dǎo)致腦內(nèi)血流灌注不足，進(jìn)而引起認(rèn)知障礙[22]；（2）神經(jīng)元的直接毒性作用：研究證實(shí)谷氨酸在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中有著不可忽視的作用。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體功能障礙可能與精神分裂癥臨床癥狀有著特異性的聯(lián)系[23]。Hcy濃度過高時(shí)對(duì)神經(jīng)元具有毒性作用，它會(huì)導(dǎo)致NMDA受體的過度激活，導(dǎo)致谷氨酸能受體功能異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)興奮，神經(jīng)元可塑性破壞，加速神經(jīng)元退化過程[24]，引起認(rèn)知障礙。

白蛋白是認(rèn)知功能的保護(hù)性因素，可能是白蛋白作為血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)，協(xié)同膽紅素、尿酸等發(fā)揮抗氧化能力。白蛋白具有獨(dú)特的氧自由基捕獲特性，以及與游離脂肪酸、藥物、金屬離子和激素多重結(jié)合位點(diǎn)的功能[25]，使白蛋白具有多重抗氧化能力。當(dāng)機(jī)體發(fā)生病變時(shí)，血漿白蛋白水平下降，氧自由基生成增加而抗氧化能力減弱，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受過多的內(nèi)源性毒性損傷，神經(jīng)功能失調(diào)，認(rèn)知障礙出現(xiàn)。另外，白蛋白具有抑制β淀粉樣蛋白（Aβ）形成、減輕Aβ的神經(jīng)毒性的功能，而Aβ過多產(chǎn)生將導(dǎo)致神經(jīng)元退化和凋亡，嚴(yán)重影響認(rèn)知功能。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥伴有認(rèn)知障礙的患者體內(nèi)血漿Hcy、白蛋白水平相比于非認(rèn)知障礙組存在差異。血漿Hcy水平升高伴有白蛋白水平降低的患者，所受到的氧化應(yīng)激損傷可能越嚴(yán)重，進(jìn)一步影響認(rèn)知功能受損。本研究結(jié)果支持氧化應(yīng)激參與精神分裂癥的發(fā)病過程，并且對(duì)認(rèn)知功能有一定影響的假說，血漿Hcy、白蛋白水平可作為潛在的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)。

本研究提示臨床工作者在治療精神分裂癥患者時(shí)，需關(guān)注氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的影響。在使用抗精神病藥物時(shí)，相比于以氟哌啶醇[26]為代表的典型抗精神病藥物，不僅不能逆轉(zhuǎn)抗氧化物的降低，甚至還可能會(huì)加重，導(dǎo)致錐體外系等不良反應(yīng)；而非典型抗精神病藥物在緩解患者陽性癥狀和陰性癥狀的同時(shí)，能夠一定程度上改善認(rèn)知功能，錐體外系等不良反應(yīng)也較少發(fā)生[27]，其中代表藥物有利培酮[28]、喹硫平[29]、奧氮平[30]和氯氮平[31]等。有研究指出氯氮平和奧氮平相對(duì)于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齊拉西酮等更具有抗氧化能力[32]。當(dāng)單一抗精神病藥物對(duì)患者認(rèn)知改善療效欠佳時(shí)，可考慮聯(lián)合用藥。胡乃啟等[33]在奧氮平5mg/d、2次/d的基礎(chǔ)上聯(lián)用利培酮1mg/次、2次/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于單用奧氮平的患者，聯(lián)合用藥的患者其血清Hcy水平下降的同時(shí)伴有PANSS評(píng)分明顯下降，認(rèn)知功能評(píng)分提高顯著。有研究從抗氧化劑角度探討氧化應(yīng)激對(duì)精神分裂癥的影響，指出抗氧化劑作為抗精神病藥物的增效劑有助于精神分裂癥治療。Rapado-Castro等[34]應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為輔助用藥治療精神分裂癥患者時(shí)發(fā)現(xiàn)其工作記憶與未服用NAC的對(duì)照組相比有顯著改善，這可能是因?yàn)镹AC作為谷胱甘肽（GSH）的前體，具有谷氨酸異構(gòu)性，補(bǔ)充NAC可以提高大腦GSH水平，而GSH作為氧化應(yīng)激相關(guān)的非酶類抗氧化物，其水平不足會(huì)導(dǎo)致氧化損傷加重。齊景峰等[35]對(duì)ω-3脂肪酸在精神科患者的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其能提高抗氧化物酶水平并減輕大腦氧化應(yīng)激，可以改善精神分裂癥PANSS量表總分。

本研究存在局限性，如非認(rèn)知障礙組樣本量相對(duì)于認(rèn)知障礙組較少，未能排除患者正在服用的抗精神病藥物是否會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，仍需加大樣本量，排除更多的干擾因素，進(jìn)一步研究探討。