藥物化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉的合成方法改進(jìn)

任江萌 謝賀新 劉慧

[摘 要] 依達(dá)拉奉合成是藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材中的一個(gè)重要實(shí)驗(yàn)。本文針對(duì)這一實(shí)驗(yàn)在實(shí)際教學(xué)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一些問(wèn)題進(jìn)行了研究與分析，通過(guò)實(shí)驗(yàn)改造使得整個(gè)實(shí)驗(yàn)方案更為有效，更適合對(duì)藥學(xué)專業(yè)學(xué)生教學(xué)中應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，依達(dá)拉奉的合成，合成方法改進(jìn)

[基金項(xiàng)目] 2018年度華東理工大學(xué)本科實(shí)驗(yàn)實(shí)踐教學(xué)改革與建設(shè)“藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程新實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)”項(xiàng)目研究成果

[作者簡(jiǎn)介] 任江萌（1979—），男，河南鞏義人，理學(xué)博士，華東理工大學(xué)藥學(xué)院副教授，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué);謝賀新（1975—），男，廣東

封開(kāi)人，理學(xué)博士，華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授，研究方向?yàn)榛瘜W(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué);劉 慧（1981—），女，江蘇鹽城人，理學(xué)博士，華東理工大學(xué)藥學(xué)院講師，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)。

[中圖分類號(hào)] G642.423? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? [文章編號(hào)] 1674-9324（2020）30-0383-02? ?[收稿日期] 2019-12-20

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課和藥物化學(xué)理論課息息相關(guān)，也是藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)的必修課之一。其目的是為了讓藥學(xué)專業(yè)學(xué)生在理解本專業(yè)知識(shí)的同時(shí)也掌握相關(guān)的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)技巧。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，針對(duì)一些藥物合成實(shí)驗(yàn)特有的技能進(jìn)行進(jìn)一步的深化培訓(xùn)，強(qiáng)化學(xué)生對(duì)于該專業(yè)實(shí)驗(yàn)技能的了解和掌握。

藥物化學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)中依達(dá)拉奉的合成是比較經(jīng)典的藥物合成實(shí)例之一，是大多數(shù)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)相關(guān)的教材中的一個(gè)重要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。依達(dá)拉奉化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，由日本三菱東京制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)成功，臨床上用于改進(jìn)腦卒中急性期出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀、日常生活的動(dòng)作及功能障礙、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷[1，2]。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的目的主要是進(jìn)行藥物化學(xué)基本實(shí)驗(yàn)操作技能的培訓(xùn)、配合理論教學(xué)內(nèi)容，深化理論知識(shí)的理解、培養(yǎng)良好的實(shí)驗(yàn)安全意識(shí)和初步建立科學(xué)研究的觀念和能力。因此，對(duì)于實(shí)驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)需要符合學(xué)生能力及學(xué)生實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)狀，同時(shí)也需要保證實(shí)驗(yàn)過(guò)程的有效性，確保按照既定的實(shí)驗(yàn)方法能夠獲得合格的最終產(chǎn)物。

前期藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用的方案為：按照表1中的投料量，將配有攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的燒瓶中依次加入苯肼和無(wú)水乙醇，升溫到50 ℃后滴加乙酰乙酸乙酯，升溫至回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻析晶，隨后過(guò)濾后壓干即得依達(dá)拉奉粗品。粗品精制過(guò)程為：每1.0 g粗品，加入重結(jié)晶溶劑 5.0 mL（乙酸乙酯：乙醇體積比為2∶1），加熱回流溶解后，冷卻至室溫析晶，過(guò)濾后晶體用少量乙酸乙酯洗滌、抽干，干燥后得依達(dá)拉奉精品[3-6]。

在實(shí)際實(shí)驗(yàn)課程的進(jìn)行中遇到數(shù)個(gè)問(wèn)題。首先，該反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)五個(gè)小時(shí)，極大的浪費(fèi)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)時(shí)間，導(dǎo)致在這期間無(wú)事可做。其次絕大多數(shù)同學(xué)在合成依達(dá)拉奉粗品的反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液放置冷卻甚至冷卻到冰點(diǎn)都沒(méi)有晶體析出，但是GC-MS檢測(cè)到反應(yīng)液中均含有目標(biāo)產(chǎn)物。考慮到依達(dá)拉奉在乙醇中有一定的溶解度，并且該反應(yīng)的副產(chǎn)物之一也是乙醇，經(jīng)參照其它教材上提供的方法，可以在反應(yīng)結(jié)束后將回流冷凝裝置改為蒸餾裝置緩慢整除乙醇至近干，稍冷后加入乙酸乙酯快速攪拌分散從而析出固體粗產(chǎn)品。但是該項(xiàng)操作要求蒸餾乙醇的過(guò)程緩慢且需要保證溶劑有少量剩余，不能完全蒸干，學(xué)生在實(shí)際操作中溶劑蒸干的導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗的機(jī)率非常大。因此，決定對(duì)該實(shí)驗(yàn)方法第一步的粗產(chǎn)物制備部分進(jìn)行改進(jìn)，目的就是為了使得該實(shí)驗(yàn)的操作高效易行，適合大范圍的學(xué)生及不同教學(xué)環(huán)境的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。

由預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，該反應(yīng)的副產(chǎn)物及反應(yīng)后新生成的乙醇是阻止產(chǎn)物析出的主要原因，為了避免溶劑的影響，并且得益于綠色化學(xué)中無(wú)溶劑反應(yīng)的理念，決定反應(yīng)采用無(wú)溶劑環(huán)境。這樣的話，由于沒(méi)有添加任何溶劑，反應(yīng)自身生成的乙醇量相對(duì)較少，不會(huì)影響粗產(chǎn)物的析晶過(guò)程;并且無(wú)溶劑反應(yīng)也會(huì)減少反應(yīng)后處理的廢液排放量，有利于該實(shí)驗(yàn)的大批量開(kāi)展。

實(shí)驗(yàn)方法的改進(jìn)及對(duì)比如表2所示，反應(yīng)的投料量縮減為3.0 mL苯肼和3.8 mL乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)外部加熱溫度控制在80 ℃，反應(yīng)時(shí)間控制在5個(gè)小時(shí)且反應(yīng)過(guò)程利用GC-MS監(jiān)控依達(dá)拉奉的轉(zhuǎn)化率來(lái)觀察是否能夠適當(dāng)縮短反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)用的溶劑分別采用實(shí)驗(yàn)室常見(jiàn)的乙醇、乙酸乙酯和無(wú)溶劑反應(yīng)條件進(jìn)行對(duì)比。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果首先表明，反應(yīng)的時(shí)間在這些反應(yīng)條件下不能夠縮短，仍然需要反應(yīng)五個(gè)小時(shí)時(shí)間。并且在該反應(yīng)規(guī)模下，縮減溶劑的用量以及更改溶劑都無(wú)法保證在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將反應(yīng)液靜置、甚至放置過(guò)夜有固體析出。而當(dāng)該反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻后，反應(yīng)液呈現(xiàn)橙色透明液體，同樣沒(méi)有任何固體析出;而放置過(guò)夜后有橙色固體大量析出，固體析出物經(jīng)GC-MS鑒定為依達(dá)拉奉粗產(chǎn)物。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和實(shí)驗(yàn)教學(xué)的實(shí)際情況，將學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作修正為：該反應(yīng)采用無(wú)溶劑操作，反應(yīng)投料量以及反應(yīng)時(shí)間和改進(jìn)實(shí)驗(yàn)過(guò)程保持一致;在反應(yīng)的五小時(shí)進(jìn)程中安排其它藥化實(shí)驗(yàn)作為補(bǔ)充;在依達(dá)拉奉粗品合成實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將反應(yīng)液放置24小時(shí)以上，等到下一次實(shí)驗(yàn)時(shí)再進(jìn)行下一步的處理。為進(jìn)一步確認(rèn)實(shí)驗(yàn)的完整性，隨后采用合成得到的依達(dá)拉奉粗品進(jìn)行后續(xù)的精制實(shí)驗(yàn)操作。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)最合適的溶劑和粗品的配比為每2.0g粗品加入5.0mL混合溶劑（乙酸乙酯：乙醇體積比為2∶1）進(jìn)行重結(jié)晶操作時(shí)效果最佳，精制后的產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)證為正確產(chǎn)物。

總之，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)改良了教科書中的依達(dá)拉奉合成實(shí)驗(yàn)方法的內(nèi)容，解決了預(yù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中遇到的一系列實(shí)際問(wèn)題，將實(shí)驗(yàn)方法改良為無(wú)溶劑過(guò)程并且在反應(yīng)的過(guò)程中添加其它實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，充分利用實(shí)驗(yàn)時(shí)間，提高實(shí)驗(yàn)效率。依達(dá)拉奉的合成實(shí)驗(yàn)方法改進(jìn)提高了實(shí)驗(yàn)效率及實(shí)驗(yàn)的成功率，使得該實(shí)驗(yàn)的操作高效易行，并且適合大范圍的學(xué)生及不同教學(xué)環(huán)境的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，也有利于該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的大批量開(kāi)展。

參考文獻(xiàn)

[1]陶瓊?cè)A，王紹杰，郝志巧.依達(dá)拉奉的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004（11）：643.

[2]應(yīng)明華，胡衛(wèi)紅.依達(dá)拉奉的合成[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2002（6）：3.

[3]劉燕華，萬(wàn)泱，許軍，等.正交設(shè)計(jì)法選擇依達(dá)拉奉的合成條件[J].2006（21）：43.

[4]尤啟冬.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2008：69-70.

[5]孫鐵民.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)（第二版）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2014：79-81.

[6]許軍，嚴(yán)琳.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2014：15-16.

Improvement of the Synthesis Method of Edaravone in the Medicinal Chemical Synthesis Experiment

REN Jiang-meng，XIE He-xin，LIU Hui

（School of Pharmacy，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China）

Abstract：The synthesis of Edaravone is one of the most important practical works in medicinal chemistry laboratory course.In this paper，the problems appeared in the synthesis of Edaravone course were discovered and analyzed.The experiments were conducted to make the whole reaction scheme run in a smooth and efficient way.This modified synthesis method is more suitable for those pharmacy undergraduates.

Key words：medicinal chemistry laboratory;synthesis of Edaravone;synthesis method modification