藥物化學(xué)合成實驗中依達拉奉的合成方法改進

任江萌 謝賀新 劉慧

[摘 要] 依達拉奉合成是藥物化學(xué)實驗教材中的一個重要實驗。本文針對這一實驗在實際教學(xué)過程中發(fā)現(xiàn)的一些問題進行了研究與分析，通過實驗改造使得整個實驗方案更為有效，更適合對藥學(xué)專業(yè)學(xué)生教學(xué)中應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 藥物化學(xué)實驗，依達拉奉的合成，合成方法改進

[基金項目] 2018年度華東理工大學(xué)本科實驗實踐教學(xué)改革與建設(shè)“藥物化學(xué)實驗課程新實驗開發(fā)”項目研究成果

[作者簡介] 任江萌（1979—），男，河南鞏義人，理學(xué)博士，華東理工大學(xué)藥學(xué)院副教授，研究方向為藥物化學(xué);謝賀新（1975—），男，廣東

封開人，理學(xué)博士，華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授，研究方向為化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué);劉 慧（1981—），女，江蘇鹽城人，理學(xué)博士，華東理工大學(xué)藥學(xué)院講師，研究方向為藥物化學(xué)。

[中圖分類號] G642.423? ? [文獻標識碼] A? ? [文章編號] 1674-9324（2020）30-0383-02? ?[收稿日期] 2019-12-20

藥物化學(xué)實驗課和藥物化學(xué)理論課息息相關(guān)，也是藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)的必修課之一。其目的是為了讓藥學(xué)專業(yè)學(xué)生在理解本專業(yè)知識的同時也掌握相關(guān)的藥物化學(xué)實驗技巧。藥物化學(xué)實驗是在有機化學(xué)實驗的基礎(chǔ)上，針對一些藥物合成實驗特有的技能進行進一步的深化培訓(xùn)，強化學(xué)生對于該專業(yè)實驗技能的了解和掌握。

藥物化學(xué)專業(yè)實驗中依達拉奉的合成是比較經(jīng)典的藥物合成實例之一，是大多數(shù)藥物化學(xué)實驗相關(guān)的教材中的一個重要實驗內(nèi)容。依達拉奉化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，由日本三菱東京制藥株式會社開發(fā)成功，臨床上用于改進腦卒中急性期出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀、日常生活的動作及功能障礙、抑制脂質(zhì)過氧化從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷[1，2]。藥物化學(xué)實驗的目的主要是進行藥物化學(xué)基本實驗操作技能的培訓(xùn)、配合理論教學(xué)內(nèi)容，深化理論知識的理解、培養(yǎng)良好的實驗安全意識和初步建立科學(xué)研究的觀念和能力。因此，對于實驗的整體設(shè)計需要符合學(xué)生能力及學(xué)生實驗室的現(xiàn)狀，同時也需要保證實驗過程的有效性，確保按照既定的實驗方法能夠獲得合格的最終產(chǎn)物。

前期藥物化學(xué)實驗過程中采用的方案為：按照表1中的投料量，將配有攪拌、溫度計和回流冷凝管的燒瓶中依次加入苯肼和無水乙醇，升溫到50 ℃后滴加乙酰乙酸乙酯，升溫至回流反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢后冷卻析晶，隨后過濾后壓干即得依達拉奉粗品。粗品精制過程為：每1.0 g粗品，加入重結(jié)晶溶劑 5.0 mL（乙酸乙酯：乙醇體積比為2∶1），加熱回流溶解后，冷卻至室溫析晶，過濾后晶體用少量乙酸乙酯洗滌、抽干，干燥后得依達拉奉精品[3-6]。

在實際實驗課程的進行中遇到數(shù)個問題。首先，該反應(yīng)的反應(yīng)時間長達五個小時，極大的浪費學(xué)生的實驗時間，導(dǎo)致在這期間無事可做。其次絕大多數(shù)同學(xué)在合成依達拉奉粗品的反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液放置冷卻甚至冷卻到冰點都沒有晶體析出，但是GC-MS檢測到反應(yīng)液中均含有目標產(chǎn)物。考慮到依達拉奉在乙醇中有一定的溶解度，并且該反應(yīng)的副產(chǎn)物之一也是乙醇，經(jīng)參照其它教材上提供的方法，可以在反應(yīng)結(jié)束后將回流冷凝裝置改為蒸餾裝置緩慢整除乙醇至近干，稍冷后加入乙酸乙酯快速攪拌分散從而析出固體粗產(chǎn)品。但是該項操作要求蒸餾乙醇的過程緩慢且需要保證溶劑有少量剩余，不能完全蒸干，學(xué)生在實際操作中溶劑蒸干的導(dǎo)致實驗失敗的機率非常大。因此，決定對該實驗方法第一步的粗產(chǎn)物制備部分進行改進，目的就是為了使得該實驗的操作高效易行，適合大范圍的學(xué)生及不同教學(xué)環(huán)境的藥物化學(xué)實驗室。

由預(yù)實驗結(jié)果分析，該反應(yīng)的副產(chǎn)物及反應(yīng)后新生成的乙醇是阻止產(chǎn)物析出的主要原因，為了避免溶劑的影響，并且得益于綠色化學(xué)中無溶劑反應(yīng)的理念，決定反應(yīng)采用無溶劑環(huán)境。這樣的話，由于沒有添加任何溶劑，反應(yīng)自身生成的乙醇量相對較少，不會影響粗產(chǎn)物的析晶過程;并且無溶劑反應(yīng)也會減少反應(yīng)后處理的廢液排放量，有利于該實驗的大批量開展。

實驗方法的改進及對比如表2所示，反應(yīng)的投料量縮減為3.0 mL苯肼和3.8 mL乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)外部加熱溫度控制在80 ℃，反應(yīng)時間控制在5個小時且反應(yīng)過程利用GC-MS監(jiān)控依達拉奉的轉(zhuǎn)化率來觀察是否能夠適當縮短反應(yīng)時間，反應(yīng)用的溶劑分別采用實驗室常見的乙醇、乙酸乙酯和無溶劑反應(yīng)條件進行對比。

實驗結(jié)果首先表明，反應(yīng)的時間在這些反應(yīng)條件下不能夠縮短，仍然需要反應(yīng)五個小時時間。并且在該反應(yīng)規(guī)模下，縮減溶劑的用量以及更改溶劑都無法保證在實驗結(jié)束后將反應(yīng)液靜置、甚至放置過夜有固體析出。而當該反應(yīng)在無溶劑條件下進行時，反應(yīng)結(jié)束冷卻后，反應(yīng)液呈現(xiàn)橙色透明液體，同樣沒有任何固體析出;而放置過夜后有橙色固體大量析出，固體析出物經(jīng)GC-MS鑒定為依達拉奉粗產(chǎn)物。根據(jù)實驗結(jié)果和實驗教學(xué)的實際情況，將學(xué)生實驗操作修正為：該反應(yīng)采用無溶劑操作，反應(yīng)投料量以及反應(yīng)時間和改進實驗過程保持一致;在反應(yīng)的五小時進程中安排其它藥化實驗作為補充;在依達拉奉粗品合成實驗結(jié)束后將反應(yīng)液放置24小時以上，等到下一次實驗時再進行下一步的處理。為進一步確認實驗的完整性，隨后采用合成得到的依達拉奉粗品進行后續(xù)的精制實驗操作。經(jīng)過實驗驗證，發(fā)現(xiàn)最合適的溶劑和粗品的配比為每2.0g粗品加入5.0mL混合溶劑（乙酸乙酯：乙醇體積比為2∶1）進行重結(jié)晶操作時效果最佳，精制后的產(chǎn)品經(jīng)驗證為正確產(chǎn)物。

總之，該項實驗改良了教科書中的依達拉奉合成實驗方法的內(nèi)容，解決了預(yù)實驗過程中遇到的一系列實際問題，將實驗方法改良為無溶劑過程并且在反應(yīng)的過程中添加其它實驗內(nèi)容，充分利用實驗時間，提高實驗效率。依達拉奉的合成實驗方法改進提高了實驗效率及實驗的成功率，使得該實驗的操作高效易行，并且適合大范圍的學(xué)生及不同教學(xué)環(huán)境的藥物化學(xué)實驗室，也有利于該項實驗的大批量開展。

參考文獻

[1]陶瓊?cè)A，王紹杰，郝志巧.依達拉奉的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004（11）：643.

[2]應(yīng)明華，胡衛(wèi)紅.依達拉奉的合成[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2002（6）：3.

[3]劉燕華，萬泱，許軍，等.正交設(shè)計法選擇依達拉奉的合成條件[J].2006（21）：43.

[4]尤啟冬.藥物化學(xué)實驗與指導(dǎo)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008：69-70.

[5]孫鐵民.藥物化學(xué)實驗（第二版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2014：79-81.

[6]許軍，嚴琳.藥物化學(xué)實驗[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2014：15-16.

Improvement of the Synthesis Method of Edaravone in the Medicinal Chemical Synthesis Experiment

REN Jiang-meng，XIE He-xin，LIU Hui

（School of Pharmacy，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China）

Abstract：The synthesis of Edaravone is one of the most important practical works in medicinal chemistry laboratory course.In this paper，the problems appeared in the synthesis of Edaravone course were discovered and analyzed.The experiments were conducted to make the whole reaction scheme run in a smooth and efficient way.This modified synthesis method is more suitable for those pharmacy undergraduates.

Key words：medicinal chemistry laboratory;synthesis of Edaravone;synthesis method modification