四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)在胃癌術后恢復中應用的Meta分析

郭娜 李德輝 范煥芳 孫春霞 蘇伊璠

(河北中醫(yī)學院附屬醫(yī)院 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤，據2018年統(tǒng)計，其發(fā)病率為5.7%，死亡率為8.2%，中國胃癌發(fā)病人數占全球所有胃癌新發(fā)病例的40%以上〔1，2〕。隨著現(xiàn)代檢查技術的發(fā)展和人們健康意識的提高，早期胃癌的檢出率明顯增加。手術是胃癌患者首選的治療方案，由于胃癌患者經常伴有不同程度的營養(yǎng)不良，加上手術后禁食，會加重患者的營養(yǎng)不良程度，造成免疫功能下降，并引起一系列術后并發(fā)癥，致使預后較差。因此，選用合適的營養(yǎng)支持方法，及時糾正胃癌術后患者營養(yǎng)不良的狀況，提高免疫功能，對于促進胃癌患者術后康復具有積極意義。目前臨床已證實早期腸內營養(yǎng)可改善胃癌患者術后營養(yǎng)不良狀態(tài)，提高免疫功能。作為健脾益氣的經典方劑四君子湯，具有調節(jié)免疫、改善營養(yǎng)狀態(tài)等作用。迄今，尚未進行四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)對胃癌術后患者胃腸恢復及免疫功能影響臨床研究的系統(tǒng)分析，因此，本研究對應用四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)對胃癌術后患者胃腸恢復及免疫功能影響的隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析，為其臨床應用提供循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機全面檢索PubMed、VIP數據庫、CNKI、萬方數據庫等中英文數據庫，檢索日期截至2019年4月5日，中文檢索關鍵詞：四君子湯、胃癌、腸內營養(yǎng)；英文檢索關鍵詞：Sijunzi Decoction、Sijunzitang、Gastric cancer、Gastric carcinoma、Enteral nutrition。

1.2納入標準 ①研究對象：胃癌手術患者；②干預措施：治療組為四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)，對照為單純腸內營養(yǎng)；③研究類型：截至2019年4月5日國內外公開發(fā)表的有關四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)在胃癌術后恢復中應用的文獻，包括隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗；④結局指標：包括患者腸道功能的恢復情況(腸道排氣時間、排便時間、出院時間)；體液免疫指標〔免疫球蛋白(Ig)G、IgM、IgA〕和細胞免疫指標(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)；不良反應發(fā)生率(切口感染、肺部感染)。

1.3排除標準 ①術前接受放療、化療和免疫治療等其他治療；②具有免疫功能缺陷；③具有代謝性疾病或同時伴有感染性疾??；④伴心、肝、腎等重要臟器衰竭者；⑤述評、綜述、重復發(fā)表的文獻。

1.4文獻質量評價 由兩位研究者獨立完成資料提取和文獻質量評價，并交叉核對，如遇分歧則需要同第三位研究者商討確定。文獻質量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具進行，包括6項評價：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚和其他偏倚。對每個條目采用“是”代表“低偏倚風險”、“否”代表“高偏倚風險”、“不清楚”代表“偏倚風險不清楚”。

1.5統(tǒng)計學方法 應用RevMan5.3軟件包對數據進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)，計量資料采用均數差(MD)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。當納入研究異質性檢驗結果P>0.1或I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；當異質性檢驗結果P≤0.1或I2>50%時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應值采用Z檢驗。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初步檢索共獲得相關文獻49篇，包括1篇英文文獻和48篇中文文獻，利用NoteExpress3.2軟件剔除重復文獻26篇，依據納入標準與排除標準，通過閱讀文獻標題與摘要納入文獻12篇，最終閱讀全文后納入8篇文獻〔3～10〕，總計560例胃癌術后患者，四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)(治療組)282例，單獨腸內營養(yǎng)(對照組)278例，納入研究兩組基線均可比。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2納入研究的方法學質量評價 8個納入研究均提及隨機分組，其中1個研究采用單盲〔5〕，4個研究采用隨機數字表法〔3，4，9，10〕；8個研究都交代了治療組和對照組之間基線資料(年齡、性別、胃癌分期、手術方式、術后病理類型等一般狀況)均衡；所有研究未描述隱蔽性分組及是否對資料收集與分析人員實施盲法；所有RCT數據報告完整。納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比見圖1。

圖1 納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

2.3分析結果

2.3.1腸道功能恢復情況 5項研究被納入〔3，4，6，7，10〕，共328例。異質性檢驗顯示腸道排氣時間P=0.91、I2=0%，各研究間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，故采用固定效應模型，結果顯示，治療組腸道排氣時間短于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義〔SMD=-9.64，95%CI(-10.89～-8.40)，P<0.000 01〕。異質性檢驗顯示排便時間、住院時間P<0.1，I2=96%、69%，表明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，治療組與對照組比較，排便時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組住院時間短于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義〔SMD=-5.22，95%CI(-7.46～-2.99)，P<0.000 01〕，見圖2。

圖2 兩組胃癌術后患者腸道功能恢復情況Meta分析

2.3.2體液免疫和細胞免疫指標變化情況 6項研究被納入〔3～5，7～9〕，共426例。異質性檢驗顯示各亞組P≤0.1，IgG、IgM、IgA、CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的I2=74%、67%、96%、79%、85%、90%，表明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，治療后，治療組IgG、IgM水平高于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義〔SMD=2.87，95%CI(1.73～4.01)，P<0.000 01；SMD=0.35，95%CI(0.20～0.49)，P<0.000 01〕；兩組IgA水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組CD3+、CD4+水平高于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學意義〔SMD=5.95，95%CI(3.04～8.87)，P<0.000 1；SMD=6.57，95%CI(3.77～9.38)，P<0.000 01〕；治療組患者CD4+/CD8+水平高于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義〔SMD=0.36，95%CI(0.14～0.59)，P=0.002〕。見圖3。

圖3 兩組胃癌術后患者體液免疫和細胞免疫指標Meta分析

2.3.3不良反應發(fā)生率情況 2項研究被納入〔6，7〕，共110例，治療組55例，對照組55例。異質性檢驗結果顯示各亞組P>0.1，切口感染、肺部感染的I2值均為0%，各研究間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組治療后切口感染率和肺部感染率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見圖4。

圖4 兩組胃癌術后患者不良反應發(fā)生率Meta分析

2.3.4發(fā)表偏倚 對納入研究的CD4+水平(數值變量資料)〔3～5，7～9〕繪制的漏斗圖不對稱，提示納入的研究可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 兩組胃癌術后患者CD4+水平比較的漏斗圖

3 討 論

胃癌患者常伴有營養(yǎng)的攝入和吸收不足，導致不同程度的營養(yǎng)不良，加上手術后禁食及手術應激引起的機體分解代謝加劇，進一步加重患者的營養(yǎng)不良，使免疫功能降低，提高腫瘤復發(fā)和傷口感染的風險，不利于患者術后身體恢復。臨床發(fā)現(xiàn)，胃癌術后給予患者腸內營養(yǎng)支持有一定療效，能夠保護胃腸黏膜結構和屏障的完整性，減少腸源性感染的發(fā)生，調節(jié)機體代謝，改善免疫功能及營養(yǎng)不良狀況，促進患者恢復〔11〕。但有研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)腸內營養(yǎng)對改善胃癌術后患者機體免疫力及營養(yǎng)不良等方面存在局限性，因此除常規(guī)腸內營養(yǎng)支持外，給予一定的輔助治療對促進胃癌術后患者恢復意義重大〔4，12〕。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，脾胃為后天之本，氣血生化之源。胃癌術后患者正氣受損，脾胃虧虛，氣血生化乏源，導致營養(yǎng)不良及免疫功能降低。治療予以健脾胃為主，脾胃功能健運，則氣血生化有源，進而增強患者的免疫功能，促進術后恢復。四君子湯作為健脾益氣的經典方劑，出自《太平惠民和劑局方》，由黨參、白術、茯苓、甘草四味中藥組成，方中黨參甘溫健脾和胃，增進運化力，資生氣血為君；白術苦溫健脾燥濕，扶助運化為臣；茯苓甘淡，助白術滲濕健脾為佐；炙甘草甘溫，補中和胃為使。全方共奏健脾和胃、益氣養(yǎng)血之功?，F(xiàn)代研究表明四君子湯具有調節(jié)免疫、改善患者營養(yǎng)狀態(tài)及生存質量、抑制腫瘤生長，降低胃腸腫瘤患者術后復發(fā)轉移的作用〔13～15〕。目前尚無四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)對胃癌術后患者胃腸恢復及免疫功能的系統(tǒng)評價。

本研究結果表明，四君子湯協(xié)同腸內營養(yǎng)可促進患者腸道功能的恢復，改善患者術后體液免疫和細胞免疫功能方面均優(yōu)于單純腸內營養(yǎng)組，且差異具有統(tǒng)計學意義。但對于胃癌患者術后不良反應發(fā)生率兩者差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于納入文獻數量少，樣本量小，尚不能發(fā)現(xiàn)兩組間的差異。由于本研究所納入Meta分析的研究質量低，數量少，期望今后多開展多中心、大樣本隨機對照研究，從而為促進胃癌術后恢復提供更可靠的依據。