腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病的臨床效果系統(tǒng)評價

尚偉鋒，李園園，李維，宋小紅，李承旭，董駿武

（武漢市第四醫(yī)院,華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬普愛醫(yī)院腎病內(nèi)科，湖北武漢430033）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是各種原因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)或功能異常＞3個月，其患病率逐年升高，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。我國橫斷面流行病學研究顯示，成年人CKD患病率為10.8%［1］。終末期腎臟病的患病人群預估為（100～180）萬。終末期腎臟病患者需行腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析及腎移植治療［2］，費用高，預后差，嚴重影響患者身心健康［3］。因此，延緩腎功能衰竭進展的治療，可以提高患者的生存質(zhì)量，同時降低患者的醫(yī)療費用，具有十分重要的意義。但是臨床上治療慢性腎功能衰竭藥物并不是很多，其中，腎康注射液和羥苯磺酸鈣為臨床上常用于治療慢性腎功能衰竭藥物。目前，已有較多應用腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病的臨床研究。本研究對腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為其臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于評價腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病療效及安全性的文獻。檢索時間均從建庫至2019年12月25日。英文檢索詞為Shenkang injection；calcium dobesilate；chronic kidney disease；chronic renal dysfunction；chronic renal failure。中文檢索詞為腎康注射液、羥苯磺酸鈣、慢性腎臟病。采用自由詞和主題詞結(jié)合方式進行檢索，同時檢索所有納入研究的參考文獻，用NoteExpress軟件管理文獻。

1.2 納入標準

①研究類型為隨機對照研究或者觀察性研究。②研究對象為慢性腎臟病患者，對照組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用腎康注射液（西安世紀腎康藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20040110，規(guī)格為每支20 mL）治療。③文獻報道兩種治療方法的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、胱抑素C（CysC）、有效率、不良反應等臨床指標。

1.3 排除標準

重復發(fā)表的文獻；動物實驗；數(shù)據(jù)不完整，聯(lián)系原作者也無法獲得的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

由2位研究者按照預先制定好的數(shù)據(jù)提取表獨立進行資料提取，包括第一作者的姓名、文章發(fā)表的時間、病例數(shù)、干預措施、結(jié)局指標。RCT研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Jadad量表進行評價［4］。非RCT研究采用紐卡斯爾-渥太華量表進行評價［5］。若遇分歧，則討論解決。

1.5 統(tǒng)計分析

計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI，計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量。各納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。如存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型進行合并分析；同質(zhì)性好（P＞0.1，I2＜50%）的研究采用固定效應模型進行合并分析；如納入數(shù)據(jù)不能進行Meta分析時，則僅行描述性分析。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究最初檢索到289篇相關(guān)的文獻，對其中的16篇文獻進行了全文閱讀，從中選中7篇隨機對照研究納入了該薈萃分析［6-12］。納入研究的一般特征見表1。根據(jù)Jadad量表，納入研究均為低質(zhì)量的研究。

表1納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 Scr納入的5篇文獻［7-11］結(jié)局指標均含有觀察指標血肌酐，治療組221例，對照組216例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P＜0.000 01，I2=89%，表明各研究間的效應量存在異質(zhì)性，故采用隨機效應模型分析。合并MD（95%CI）為-31.45（-50.23，-12.66），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），說明治療組Scr下降優(yōu)于對照組（圖1）。

圖1治療組與對照組降低CKD患者Scr效果比較的Meta分析Fig.1 Meta-analysis of the effective comparison of reducing Scr in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.2 BUN納入的5篇文獻［7-10，12］結(jié)局指標均含有觀察指標BUN，治療組251例，對照組246例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.006，I2=72%，表明各研究間的效應量存在異質(zhì)性，故采用隨機效應模型分析。合并MD（95%CI）為-3.52（-5.24，-1.79），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1），說明治療組BUN下降優(yōu)于對照組（圖2）。

圖2治療組與對照組降低CKD患者BUN效果比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of effective comparison of reducing BUN in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.3 UA 3篇文獻［9-10，12］比較了治療組與對照組降低CKD患者UA的效果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.74，I2=0%，表明各研究間的效應量不存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析。合并MD（95%CI）為-79.72（-100.75，-58.69），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01），說明治療組UA下降優(yōu)于對照組（圖3）。

圖3治療組與對照組降低CKD患者UA效果比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the effective comparison of reducing UA in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.4 CysC 3篇文獻［7，9-10］比較了治療組與對照組降低CKD患者CysC的效果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.49，I2=0%，表明各研究間的效應量不存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析。合并MD（95%CI）為-1.04（-1.34，-0.73），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01），說明治療組CysC下降優(yōu)于對照組（圖4）。

圖4治療組與對照組降低CKD患者CysC效果比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the effective comparison of reducing CysC in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.5 Ccr 3篇文獻［8-9，12］比較了治療組與對照組提高CKD患者Ccr的效果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.89，I2=0%，表明各研究間的效應量不存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析。合并MD（95%CI）為9.81（7.13，12.50），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01），說明治療組Ccr升高優(yōu)于對照組（圖5）。

圖5治療組與對照組提高CKD患者Ccr效果比較的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the effective comparison of improving Ccr in CKD patients between the treatment group and the control group

2.2.6 有效率3篇文獻［6-8］報道了總有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.98，I2=0%，表明各研究間的效應量不存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析。合并OR（95%CI）為4.56（2.24，9.30），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1），說明治療組總有效率高于對照組（圖6）。

圖6治療組與對照組總有效率比較的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of the total effective rate comparison between the treatment group and the control group

2.2.7 不良反應3篇文獻［6，8，12］報道了不良反應。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：P=0.86，I2=0%，表明各研究間的效應量不存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析。合并OR（95%CI）為0.66（0.27，1.63），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.37）（圖7）。

圖7治療組與對照組不良反應發(fā)生率比較的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of the incidence comparison of adverse reactions between the treatment group and the control group

3 討論

腎康注射液（國藥準字Z20040110）于2004年由原衛(wèi)生部國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。腎康注射液由大黃、黃芪、丹參、紅花四味中藥組成。大黃一方面可抑制腎小球系膜細胞增殖，降低腎組織的高代謝狀態(tài)，減少蛋白質(zhì)分解并降低Scr，另一方面具有良好的清除自由基作用，抑制膽固醇的沉積，抑制炎性細胞因子分泌減輕免疫炎癥反應，從而保護腎功能；黃芪可調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，抑制血小板凝集、降低血黏度，改善微循環(huán)，保護足細胞，抑制腎臟代償性肥大；丹參、紅花也可抑制血小板凝集，緩解血液高凝狀態(tài)，增加腎血流量，改善腎臟纖維化，延緩慢性腎臟病的腎功能惡化［6，8，13］。羥苯磺酸鈣是一種新型藥物試劑，改善腎臟功能機制可能為：①對緩激肽、前列腺素以及組織胺等血管活性物合成進行抑制，預防血管內(nèi)皮細胞間隙形成和收縮；②降低毛細血管通透性；③抑制血小板聚集因子的合成與釋放，降低血小板活性；④降低血液黏稠度；⑤使微血管、大血管內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶活性增加，拮抗活性氧對毛細血管通透性的改變［14-15］。

本研究通過對7個隨機對照研究進行Meta分析結(jié)果顯示：與羥苯磺酸鈣組相比，腎康注射液聯(lián)用羥苯磺酸鈣組能降低Scr、BUN、CysC，提高Ccr、總有效率；而兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，安全性相當。文獻報道不良反應主要為胃腸道不良反應、皮疹、肝功能損害等。其中Scr、BUN各研究間存在較大的異質(zhì)性；其他指標各研究間的效應量不存在異質(zhì)性。本研究存在以下方面的局限性：納入研究的數(shù)量較少、樣本量較小、質(zhì)量較低；納入的研究均為國內(nèi)人群的研究，結(jié)果可能無法適用于國外人群；文章研究的部分效應指標出現(xiàn)了較大的異質(zhì)性。

綜上所述，腎康注射液聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病的療效優(yōu)于單用羥苯磺酸鈣，并且兩組安全性相當。但是受納入研究質(zhì)量的限制，仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量隨機對照研究進一步探索。