血漿NT-proBNP對≥80歲老年冠心病病人預后價值的研究

朱啟偉 高鵬 王浩 付士輝 駱雷鳴 葉平

BNP主要由心室肌纖維分泌，具有排鈉、利尿、舒張血管、降低血管壓力、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。當心室壁張力增加時，BNP和氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)呈等摩爾濃度從心肌中釋放，當心肌缺血時，BNP和NT-proBNP也會升高[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)這兩個指標均可預測心力衰竭[2]、急性冠脈綜合征病人[3]的不良預后，同時很多研究也發(fā)現(xiàn)，對穩(wěn)定型CHD病人，這兩個指標也具有獨立預測不良預后的作用[4]。但是上述研究的人群均為普通成年穩(wěn)定型CHD病人，而對高齡老年人的研究鮮有報道，本研究擬探討血漿NT-proBNP在≥80歲穩(wěn)定型CHD病人中的預后價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是一項以中國人民解放軍總醫(yī)院高齡老年對象為基礎的前瞻性隊列研究。2007年11月至2010年10月在中國人民解放軍總醫(yī)院老年病房住院的高齡老年病人，排除因急性冠脈綜合征、急性心功能不全、腦出血、嚴重感染、惡性腫瘤晚期等危急重癥住院的老年人和資料不完整的病人后共712例納入研究，年齡80～100歲，平均(86.6±3.0)歲，其中CHD病人576例，平均年齡(86.7±2.9)歲，同期住院的內科情況穩(wěn)定的非CHD老年病人136例，平均年齡(85.9±2.9)歲。2組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有病人均常住北京，中國人民解放軍總醫(yī)院為其固定醫(yī)療就診機構，每年定期查體，具有良好的隨訪依從性。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集及體格檢查：所有病人入院后測量身高、體質量，由接診醫(yī)生采集有關人口基本信息、疾病史(特別是心血管疾病史及治療藥物)、家族史、吸煙、飲酒等情況。隨后病人臥位靜息5 min后，應用標準袖帶水銀柱式血壓計測量右上臂血壓，SBP和DBP分別取柯氏音第一音和第五音時血壓讀數(shù)，每間隔2 min測量1次，共3次，取平均值。

1.2.2 血液生化指標檢測：所有病人入院后第2天晨起前臥位抽空腹靜脈血后立即送檢，化驗項目包括：Hb、血脂四項(TC、TG、LDL-C和HDL-C)等，血肌酐以羅氏酶法試劑盒在Hitachi 7600自動分析儀(Hitachi，Japan)上檢測；NT-proBNP使用羅氏試劑盒(Roche Diagnostics GrnbH)以電化學發(fā)光法在羅氏自動分析儀上檢測。

1.2.3 心臟超聲檢查：病人入院后在3 d內由有經驗的超聲科醫(yī)師完成心臟超聲檢查。LVEF用雙平面辛普森法測量[5]，測量3個心動周期的左房內徑(LAD)、左室收縮末內徑(LVESD)、左室舒張末內徑(LVEDD)、室間隔(IVS)和左室后壁(PWT)，取平均值納入統(tǒng)計分析。

1.2.4 變量定義：慢性腎臟病(CKD)根據(jù)臨床實踐指南定義[6]。高血壓：SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg，或正在服用降壓藥物[7]。糖尿?。篎PG≥7.1 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或正在應用降糖藥物或胰島素[8]。CHD：有明確心肌梗死病史(癥狀、心電圖、心肌酶等診斷)，或心絞痛癥狀，冠脈影像學(冠脈造影或冠脈CT三維成像)顯示明確有冠脈狹窄(≥50%)或行支架植入術后，冠脈旁路移植術后。房顫：動態(tài)心電圖檢查明確有發(fā)作的陣發(fā)性房顫、持續(xù)房顫或永久房顫。心血管死亡：與動脈粥樣硬化性心臟病有關的死亡(致死性心肌梗死和明確的致死性CHD)，腦血管病死亡(致死性卒中)，或源于其他動脈粥樣硬化性和心血管疾病包括心衰在內所致的死亡[9]。主要心血管事件(MACE)：CHD死亡，非致死性心肌梗死，冠狀動脈再血管化治療，或卒中[10]。卒中：非繼發(fā)于腦外傷、腦部腫瘤、感染或其他原因引起的新發(fā)神經功能受損[11]。

估算的腎小球濾過率(eGFR)用中國版的MDRD公式計算[12]：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血清肌肝(mg/dL)-1.234×年齡(歲)-0.179×0.79(女性)。

根據(jù)歐洲的公式[5]計算左室重量(left ventricular mass, LVM)：LVM(g)=0.8[1.04(LVEDD+PWT+IVST)3-(LVEDD)3]+0.6;根據(jù)Stevenson公式[13]計算體表面積(body surface area, BSA):BSA=0.0061×身高(cm)+0.0128×體質量(kg)-0.1529。左室質量指數(shù)(LVMI)=LVM/BSA。左室肥厚(left ventricular hypertropy, LVH)診斷標準按歐美人群超聲標準[5,14]：LVMI>125 g/m2(男)或LVMI>110 g/m2(女)。

1.3 隨訪 2015年12月1日至2016年1月31日對所有納入研究的高齡老年病人進行集中隨訪，對所有參與者隨訪期內的住院記錄、查體記錄進行查閱，記錄包括死亡、MACE等的發(fā)生情況。死亡事件以醫(yī)療記錄為準，MACE以醫(yī)療記錄客觀檢查如心電圖、心肌酶、心臟超聲或冠脈造影檢查等為準。

1.4 統(tǒng)計學分析 計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)[四分位間距(IQR)]表示，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示。NT-porBNP呈明顯的偏態(tài)分布，作為連續(xù)變量統(tǒng)計時進行自然對數(shù)轉換。兩獨立樣本間的比較采用t檢驗或秩和檢驗。NT-proBNP與終點事件的關系用Cox比例風險回歸模型進行分析，Model 1調整年齡和性別，Model 2在Model 1的基礎上調整高血壓、DM、房顫、CHD、BMI、eGFR、TC、TG、HDL-C和LDL-C、Hb等傳統(tǒng)心血管疾病標志物，Model 3在Model 2的基礎上調整抗PLT藥物、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、血管緊張轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑等心血管系統(tǒng)用藥，Model 4在Model 3的基礎上調整LVEF、LAD和LVMI等。CHD組和非CHD組間的HR用交互作用分析比較。

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 17.0軟件完成，統(tǒng)計中P值取雙尾，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組基線情況比較 CHD組高血壓、腦梗死、房顫、DM患病率顯著高于非CHD組(均P<0.05)。CHD組抗PLT藥物、他汀類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑使用率顯著高于非CHD組(均P<0.05)。2組病人血脂、eGFR、LVEF及LVMI差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組基線情況比較

2.2 NT-proBNP對死亡和MACE的預測價值 中位隨訪5.3年(IQR 2.7～6.6年)后，死亡349例(49%)，發(fā)生MACE 198例(27.8%)，其中CHD組死亡284例(49.3%)，發(fā)生MACE 171例(29.7%)，非CHD組死亡65例(47.8%,P=0.444)，發(fā)生MACE 27例(19.9%,P<0.001)。Cox比例風險回歸模型分析顯示，調整年齡、性別、合并疾病(高血壓、房顫、DM等)、eGFR、血脂、Hb、主要心血管系統(tǒng)用藥(抗PLT藥物、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB類藥物、β受體阻滯劑)及心臟超聲參數(shù)(LVEF、LAD和LVMI)后，血漿NT-proBNP是CHD(HR=2.689,P<0.001)和非CHD(HR=4.868,P<0.001)病人死亡的獨立預測因素，但NT-proBNP對2組病人死亡的預測能力差異無統(tǒng)計學意義(HR=1.054,P=0.402)。NT-proBNP是CHD病人MACE的獨立預測因素(HR=1.591,P=0.014)，但不是非CHD病人MACE的獨立預測因素(HR=1.965,P=0.33)。見表2。

表2 血漿NT-proBNP水平預測高齡老年CHD和非CHD病人全因死亡和MACE的價值

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在病情穩(wěn)定的高齡老年人中，血漿NT-proBNP水平能獨立預測CHD和非CHD病人的死亡風險，對2組人群的死亡預測價值無差異；NT-proBNP能預測高齡穩(wěn)定性CHD病人的MACE風險，但不能預測高齡非CHD病人的MACE風險。

NT-proBNP在心房和心室產生，他們不僅由心肌細胞產生，也在心臟其他細胞內合成，特別是心臟成纖維細胞。壁張力是刺激他們合成和釋放的主要因素，因此心臟前后負荷增加均可引起NT-proBNP釋放。既往研究發(fā)現(xiàn)在不同人群中NT-proBNP具有重要預后價值[15-16]。這與本研究結果是一致的。

不論何種原因引起NT-proBNP水平升高，都表明心臟結構或功能發(fā)生異常，是預后不良的表現(xiàn)。在CHD病人中，心肌細胞因缺血受到不同程度的損傷而導致心功能受損，部分病人因為冠脈或全身情況等原因不能完全血運重建，心肌處于長期缺血狀態(tài)，心功能呈持續(xù)下降趨勢[17]；而能完全血運重建的病人也因為曾經發(fā)生缺血事件導致心肌損傷，且這些病人往往合并高血壓、DM、血脂異常、吸煙等多種危險因素，這些危險因素控制欠佳導致重建冠脈或自身原有正常冠脈發(fā)生新的病變而導致心肌缺血發(fā)生，上述因素都可能是再發(fā)心血管事件或死亡的原因。早期研究發(fā)現(xiàn)，缺血本身也可促進BNP釋放[1]，但具體機制仍不明確。而Bibbins-Domingo等[18]發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛病人中，升高的BNP與誘導缺血相關，說明BNP升高的病人發(fā)生冠脈事件風險增加與心肌缺血有關，缺血會促進BNP釋放，而BNP升高則會誘導心肌缺血發(fā)生，兩者互為因果，共同促進不良事件發(fā)生。Kragelund等[4]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP升高的病人死亡風險增加，可能是冠脈事件發(fā)生頻率較高的結果。在無明確CHD的人中，NT-proBNP升高可能反映不能被標準心臟超聲或應激檢測出來的亞臨床左室功能下降或可誘導的心肌缺血[18-19]，這些只能通過高清方法檢測到，比如MRI。另外NT-proBNP升高也可能是血管功能障礙的表現(xiàn)，BNP能促進血管平滑肌增殖或收縮從而促進動脈粥樣硬化進展，這種作用部分是通過循環(huán)GMP信號級聯(lián)或一氧化氮合成實現(xiàn)的[20]，這是他們預后不良的重要因素。因此在非CHD病人中，如果出現(xiàn)NT-proBNP水平升高，也往往提示預后不良。

目前在高齡老年CHD病人中,NT-proBNP預后價值的研究比較少，對其能預測不良預后的具體機制還不明確，其可能與年齡、心肌缺血、心功能受損、危險因素未得到有效控制、CHD二級預防治療不完善或治療依從性欠佳等因素有關。本研究的不足主要有：(1)為觀察性研究，不能證明NT-proBNP預測不良預后的機制；(2)研究例數(shù)比較少；(3)很多病人最終死亡是因為感染合并多臟器功能衰竭，因此未能分析NT-proBNP是否對心因性死亡具有獨立預測價值。雖然NT-proBNP的預后價值已經在很多研究中得到證實，但在高齡老年人中還需更大規(guī)模的研究。