經(jīng)導(dǎo)管腎上腺動(dòng)脈栓塞治療原發(fā)性醛固酮增多癥現(xiàn)狀分析及思考

周亞瓊 劉森 馮凱歌 周鵬 王沛堅(jiān)

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，衰老與血管穩(wěn)態(tài)四川省高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（成都610500）

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是指腎上腺皮質(zhì)球狀帶病變導(dǎo)致醛固酮分泌過多，以血漿高醛固酮和低腎素為主要特征，是最常見的繼發(fā)性高血壓原因之一［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示在普通高血壓患者中，PA 占比約5%～12%，在難治性高血壓人群中，PA 患病率可高達(dá)23%，在重癥高血壓患者中，PA 患病率達(dá)10%［2-3］。此外，與原發(fā)性高血壓患者相比，PA 患者發(fā)生心、腦、腎、眼等靶器官損害更早且更嚴(yán)重，主要包括心力衰竭、腦卒中、心肌梗死和房顫［4-6］。同時(shí)，PA和多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)［7-8］。因此，早期診斷及合理治療PA 至關(guān)重要。

PA 的病因有多種，最常見的包括醛固酮瘤及特發(fā)性醛固酮增多癥。醛固酮腺瘤或單側(cè)腎上腺增生患者可行外科開腹或腹腔鏡下病變腎上腺切除術(shù)，有效率約90%，但有創(chuàng)傷和一定的并發(fā)癥，且部分患者不能耐受手術(shù)［9］。雙側(cè)腎上腺增生外科手術(shù)效果差，指南推薦長(zhǎng)期服用醛固酮受體拮抗劑，螺內(nèi)酯或依普利酮［10］。螺內(nèi)酯在治療劑量往往產(chǎn)生多種明顯副作用，依普利酮副作用相對(duì)較少，但目前多數(shù)醫(yī)院沒有此藥［11］。因此，探索更為安全和有效的治療PA 的措施，對(duì)于進(jìn)一步降低相關(guān)的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)有重要的意義。

經(jīng)導(dǎo)管腎上腺動(dòng)脈栓塞（transcatheter adrenal arterial embolization，TAAE）是一種微創(chuàng)性手術(shù)，通過利用栓塞劑選擇性栓塞供應(yīng)病變的腎上腺動(dòng)脈，讓病變腎上腺壞死，從而抑制醛固酮的產(chǎn)生。該手術(shù)由日本學(xué)者HOKOTATE 等在1997年首次在臨床應(yīng)用于治療醛固酮腺瘤。近年來，已有一些個(gè)案或小樣本研究報(bào)道了TAAE 應(yīng)用于治療腎上腺腫瘤、轉(zhuǎn)移癌、血管瘤及外傷性腎上腺血管損傷等，具有良好的安全性和有效性，但樣本量均較少［12］。迄今國內(nèi)外未有對(duì)TAAE 治療PA 的效果進(jìn)行系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。本綜述主要對(duì)TAAE 治療原發(fā)性醛固酮增多癥的適應(yīng)證、介入操作、栓塞劑選擇、安全性和有效性進(jìn)行分析探討，以期為PA患者提供更有效和安全的治療策略。

1 介入操作

1.1 腎上腺供血?jiǎng)用}充分掌握復(fù)雜的腎上腺動(dòng)脈解剖是腎上腺動(dòng)脈造影及介入手術(shù)的條件和基礎(chǔ)。典型的腎上腺血供通常有3 個(gè)動(dòng)脈來源［13］。腎上腺上動(dòng)脈供應(yīng)腺體上部，幾乎完全來自膈下動(dòng)脈，且有較多分支。少數(shù)情況下，腎上腺上動(dòng)脈來自腹主動(dòng)脈，或肋間動(dòng)脈。腎上腺中動(dòng)脈供應(yīng)前內(nèi)側(cè)腺體，最常開口于主動(dòng)脈側(cè)壁。少部分人開口于腎動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈，或者由腎上腺上、下動(dòng)脈取代。腎上腺腺體最厚的部分為下側(cè)、后側(cè)，由腎上腺下動(dòng)脈供血，最常起源于腎動(dòng)脈，極少數(shù)情況下，可由腹主動(dòng)脈、腎臟的兩極動(dòng)脈或膈下動(dòng)脈發(fā)出（圖1）。也有文獻(xiàn)［14-15］報(bào)導(dǎo)，腎上腺下動(dòng)脈開口起源于腹腔干動(dòng)脈及性腺動(dòng)脈。腎上腺主要由三條動(dòng)脈供血且側(cè)支循環(huán)豐富，因此單一動(dòng)脈栓塞不易造成整個(gè)腺體梗死，即使這種情況發(fā)生，因?qū)?cè)腎上腺的代償作用，也不易發(fā)生危及生命的腎上腺功能不全。

圖1 腎上腺動(dòng)脈解剖Fig.1 Arterial anatomy of adrenal gland

1.2 手術(shù)操作患者保持絕對(duì)臥位，在局麻狀態(tài)下采用改良塞丁格置管技術(shù)，用18-gauge（1 mm）的穿刺針穿刺股動(dòng)脈抑或肱動(dòng)脈，插入6F 動(dòng)脈血管鞘，連接到肝素鹽水沖洗。再用5F 豬尾導(dǎo)管進(jìn)行非選擇性主動(dòng)脈造影術(shù)明確腎上腺動(dòng)脈。因腎上腺動(dòng)脈解剖變異性較大，膈下動(dòng)脈及腎動(dòng)脈造影亦很必要。為明確導(dǎo)絲是否進(jìn)入腎上腺病變組織的供血?jiǎng)用}，同時(shí)使用3F 微導(dǎo)管，采用數(shù)字減影血管造影術(shù)確定合適的置管位置。使用栓塞劑栓塞后復(fù)查腎上腺動(dòng)脈造影，明確瘤體或增生組織是否有另外的供血?jiǎng)用}。術(shù)中、術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征和不適，根據(jù)術(shù)中、術(shù)后情況予以對(duì)癥處理（圖2）。

圖2 TAAE 的手術(shù)過程（參考文獻(xiàn)［16］）Fig.2 Interventiona procedures of transcatheter adrenal arterial embolization（ref［16］）

需要注意的是，患者在術(shù)中使用栓塞劑時(shí)常出現(xiàn)腹痛，建議預(yù)防性給予嗎啡鎮(zhèn)痛；此外，腎上腺動(dòng)脈管徑較細(xì)，開口起源變異性很大，介入栓塞操作難度高，術(shù)者有十分熟練的操作技能和技巧至關(guān)重要。

1.3 栓塞劑的選擇筆者對(duì)TAAE 治療PA 的文獻(xiàn)分析（表1），有1 例患者栓塞劑使用微線圈［17］，微線圈可以實(shí)現(xiàn)近端血管永久性閉塞，相較膠水或明膠海綿微粒而言，微線圈可使近端血管部分閉塞并能保護(hù)遠(yuǎn)端實(shí)質(zhì)循環(huán)，但如果近端血管口徑較小或彎曲將限制微線圈的使用。微線圈一般在腎上腺血管瘤、外傷性腎上腺動(dòng)脈損傷、腎上腺瘤體出血應(yīng)用較為廣泛［18-20］。絕大部分采用乙醇作為栓塞劑［16，21-24］，這種低粘度的栓塞劑可較好的用于小血管或彎曲的血管，因乙醇只造成血管內(nèi)皮細(xì)胞硬化和腔內(nèi)的纖維化反應(yīng)，極少出血［25］。有研究［26］報(bào)道了采用乙醇-碘化油作為栓塞劑，加入油基的栓塞劑可幫助延長(zhǎng)聚合時(shí)間。HOKOTATE等［24］納入的33 例PA 患者行TAAE 治療，有13 例采用了乙醇-碘海醇作為栓塞劑，因加入碘海醇提高了注射栓塞劑的可見度。

然而，栓塞劑的選擇并沒有絕對(duì)意義上的優(yōu)劣且常存在多種栓塞劑聯(lián)合使用的情況。同時(shí)，栓塞材料具有實(shí)效性、發(fā)展性和創(chuàng)新性［27］。新的栓塞材料不斷用于臨床，避免了許多傳統(tǒng)材料的缺陷，但也有不足之處。因此栓塞劑的選擇需綜合多方面考慮，比如：預(yù)期終點(diǎn)（臨時(shí)和永久閉塞），介入醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和喜好，栓塞劑費(fèi)用和可獲得性。

表1 經(jīng)皮腎上腺動(dòng)脈栓塞治療原發(fā)性醛固酮增多癥的文獻(xiàn)報(bào)道Tab.1 Eligible studies of transcatheter adrenal arterial embolization

2 有效性

2.1 TAAE術(shù)后腎素、醛固酮、血鉀水平變化日本學(xué)者HOKOTATE 等在1997年首次報(bào)道了TAAE 在臨床應(yīng)用于治療醛固酮腺瘤的可行性，此后將樣本量擴(kuò)大至39 例，其中5 例患者因不能確定瘤體供血?jiǎng)用}及插入導(dǎo)管困難而未行介入治療，其中1 例患者瘤體供血?jiǎng)用}和脊髓動(dòng)脈共同起源于腎上腺中動(dòng)脈，為避免造成脊髓梗死，遂放棄行栓塞治療。因此，在39例PA患者中，有33例（84.6%）成功實(shí)施TAAE 治療，所有患者醛固酮水平在術(shù)后24 h 內(nèi)均恢復(fù)正常，其中1 例患者在隨后1 個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)醛固酮水平逐漸回升，最終治療失敗。HOKOTATE 研究發(fā)現(xiàn)，TAAE 技術(shù)成功率82%（27/33）（定義為術(shù)后血漿醛固酮和腎素水平維持在正常范圍內(nèi)＞6 個(gè)月），其中26 例患者在TAAE 術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)血漿腎素活性及血鉀水平均在正常范圍內(nèi)［24］。KOMETANI 報(bào)道了1例日本原醛癥患者，TAAE 術(shù)后醛固酮/腎素比（ARR）由術(shù)前的1 045 降至200，1年后腎素、醛固酮及血鉀水平恢復(fù)正常［23］。SALSAMENDI 報(bào)道了1例70歲西班牙男性因PA 行TAAE，術(shù)后5 d 醛固酮水平降至正常，血漿腎素水平開始回升，血鉀水平由2.8 mmol/L 升高至正常低限［17］。我國阜外心血管病醫(yī)院自2010年開始進(jìn)行TAAE治療PA的研究，其中納入10例PA患者，與術(shù)前相比，患者術(shù)后6 個(gè)月醛固酮水平顯著降低（立位醛固酮水平由518 pmol/L 降至285.9 pmol/L），血漿腎素活性升高［立位腎素水平由0.4 μg/（L·h）升至1.2 μg/（L·h）］及血鉀水平升高（由3.1 mmol/L 升至4.0 mmol/L）。9 例患者均治愈或改善（標(biāo)準(zhǔn)為血漿醛固酮/腎素＜750 pmol/L），且血醛固酮＜332 pmol/L）［16］。

總之，TAAE 治療PA 的技術(shù)成功率高，術(shù)后腎素和醛固酮水平多能維持在正常范圍，80%以上能均達(dá)到生化治愈的標(biāo)準(zhǔn)。血鉀水平均能有所回升，但常不能達(dá)到目標(biāo)水平。

2.2 TAAE 術(shù)后血壓水平變化在難治性高血壓人群中，PA 患病率高達(dá)20%。在HOKOTATE 研究納入的所有原發(fā)性醛固酮患者中，32 例合并高血壓（32/33），病程8個(gè)月至20年不等（平均8.6年），在TAAE 成功的27 例患者中，9 例血壓恢復(fù)正常（停用降壓藥物后血壓控制于140/90 mmHg 以下），10 例血壓明顯下降（基礎(chǔ)降壓藥物不變或減量，收縮壓抑或舒張壓下降超過20 mmHg）。年齡可能對(duì)術(shù)后血壓有顯著影響，45 歲以下的人群中，所有患者（11 例）血壓均明顯下降，其中5 例血壓恢復(fù)正常，45 歲以上的人群中，8 例血壓明顯下降（8/16），其中3 例血壓恢復(fù)正常［24］。我國阜外心血管病醫(yī)院納入10 例原醛患者中，9 例TAAE 成功患者術(shù)后6 個(gè)月診室血壓由平均148.7/89 mmHg 降至132.7/82 mmHg，24 h 動(dòng)態(tài)平均血壓由145/88 mmHg降至130/80 mmHg［16］。南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治了1例46歲特發(fā)性醛固酮增多癥伴高血壓患者，成功行TAAE 治療后，在保持降壓藥物不變的情況下，患者血壓由術(shù)前平均161/103 mmHg 降至平均133/94 mmHg，24 h 動(dòng)態(tài)血壓全天平均值從161/102 mmHg 降至137/97mmHg［21］。SALSAMENDI 報(bào)道了1 例70 歲西班牙男性因PA（醛固酮瘤）行TAAE 治療，隨訪2 個(gè)月后血壓控制穩(wěn)定（具體值不祥）［17］。D′ANGELO［26］報(bào)導(dǎo)了1例非洲裔美國女性醛固酮瘤患者，行TAAE 治療后血壓由160/120 mmHg降至正常（未使用降壓藥物）。KOMETANI［23］報(bào)道了1 例日本PA 患者，伴隨頑固性高血壓，成功行TAAE 治療后隨訪3年，在停用降壓藥物后，其血壓一直控制在正常范圍內(nèi)。

綜上所述，TAAE 治療PA 的近、中期降壓療效確切，能明顯減少降壓藥物種類及血壓絕對(duì)值。理想狀態(tài)下，術(shù)后正?；娜┕掏湍I素水平?jīng)Q定患者血壓水平，然而相反的是，在生化緩解的PA 患者中，血壓恢復(fù)正常的僅占少部分，可能和患者同時(shí)患有原發(fā)性高血壓、慢性腎臟病和（或）血管重構(gòu)有關(guān)。同時(shí)也需要注意，血壓降低的原因也可能和PA 生化緩解無關(guān)，比如：霍桑效應(yīng)、生活方式的改變以及心肌梗死造成的左心室收縮功能障礙［29］。

2.3 PA復(fù)發(fā)HAKOTATE等［24］定義PA復(fù)發(fā)為TAAE 術(shù)后血漿醛固酮水平復(fù)升且抑制腎素活性超過6個(gè)月。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，該研究中平均隨訪45個(gè)月（8～94 個(gè)月），PA 的復(fù)發(fā)率為3%（1/33），但因其未行PA驗(yàn)證試驗(yàn)，比如鹽水負(fù)荷試驗(yàn)、卡托普利試驗(yàn)等，其復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)不足以診斷PA。KOMETANI 等［23］報(bào)道了1 例39 歲的日本女性，行TAAE治療12年后PA復(fù)發(fā)。阜外心血管病醫(yī)院納入9 例PA 患者成功行TAAE 術(shù)，在隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，2 例雙側(cè)腎上腺增生患者術(shù)后的療效欠佳［16］。

目前TAAE 術(shù)后PA 的長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率仍是未知。如下因素需要考慮：（1）非介入栓塞側(cè)腎上腺病變組織仍合成及分泌過量的醛固酮；（2）介入栓塞側(cè)腎上腺病變組織有多條供血?jiǎng)用}且部分動(dòng)脈未行介入栓塞；（3）已介入栓塞的腎上腺動(dòng)脈栓塞不夠徹底抑或再通。為了明確具體原因，在取得患者同意的情況下，可再行分側(cè)腎上腺靜脈采血術(shù)。如為前者，可介入栓塞對(duì)側(cè)腎上腺病變組織的供血?jiǎng)用}；如為后兩種情況，可再次行栓塞側(cè)其他供血?jiǎng)用}栓塞抑或是原栓塞動(dòng)脈再栓塞。HAKOTATE等和董徽等的研究中均有1 例TEEA 治療PA 復(fù)發(fā)后再次行TAAE 治療仍然有效［16，24］。

3 安全性

因PA 病變?cè)谀I上腺，TAAE 治療時(shí)常出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，導(dǎo)致心率、血壓及胃腸道功能發(fā)生異常。造影及栓塞術(shù)導(dǎo)致的穿刺點(diǎn)及栓塞部位疼痛，則進(jìn)一步加重植物神經(jīng)紊亂。在HOKOTATE等［24］納入的33例行TAAE治療PA的患者中，急性期（術(shù)后2周）并發(fā)癥主要包括腹痛27例（82%），低熱10 例（30%），血壓不穩(wěn)10 例（30%），胸腔積液5 例（30%）。所有患者腹痛均可耐受，不需要使用中樞鎮(zhèn)痛藥，發(fā)燒和血壓不穩(wěn)定均可口服藥物控制，胸腔積液在術(shù)后7 d 內(nèi)自行消失。5 例出現(xiàn)胸腔積液的患者均是栓塞腎上腺上動(dòng)脈，累及膈下動(dòng)脈造成膈肌缺血，反應(yīng)性出現(xiàn)胸腔積液。無遠(yuǎn)期并發(fā)癥或死亡相關(guān)并發(fā)癥。董徽等［16］發(fā)現(xiàn)，在行TAAE 后腹痛出現(xiàn)9 例（100%），術(shù)中預(yù)防性給予嗎啡鎮(zhèn)痛，患者均能耐受，疼痛一般24 h內(nèi)消失，輕度發(fā)熱4 例（44%），未作任何處理，48 h內(nèi)消失。該研究1 例患者因血壓驟升出現(xiàn)高血壓腦病，給予靜脈降壓及對(duì)癥出來后完全緩解，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期不良事件［16］。楊艷等［22］對(duì)61 例TAAE 術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生迷走神經(jīng)反射21 例（35%），惡心與嘔吐24 例（39%），腹痛與腹脹30 例（49%）。前兩者主要發(fā)生在術(shù)后3 d 內(nèi)，后者多發(fā)生于術(shù)后2 d 后，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重并發(fā)癥。KOMETANI 等［23］匯報(bào)了1 例PA 患者行TAAE 治療后出現(xiàn)頭痛及腹痛，均可耐受，1 周后癥狀消失?？傮w來說，患者一般耐受腎上腺動(dòng)脈栓塞良好，很多并發(fā)癥都具有典型的自限性或藥物保守治療均可控制。

盡管TAAE 治療PA 的所有研究中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但仍然有可能發(fā)生高血壓危象。既往已有經(jīng)腎上腺靜脈逆行或動(dòng)脈向腺瘤體內(nèi)注射無水乙醇治療Cushing 綜合征時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的高血壓危象和致命性心動(dòng)過速［30］。因此仍需警惕。

由于腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種新術(shù)式［31］，患者術(shù)后當(dāng)天即可下地走動(dòng)，且明顯縮短住院時(shí)間。但TAAE 較開腹或腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)仍有明顯優(yōu)勢(shì)，比如手術(shù)時(shí)間更短（平均手術(shù)時(shí)間TAAE：30～120 min，開腹手術(shù)133 min，腹腔鏡手術(shù)：201～316 min）、創(chuàng)口更小、出血更少（TAAE：5～20 mL，腹腔鏡手術(shù)77～299 mL）、局部麻醉［9，32-34］。另外，在肥胖患者中，TAAE 較腹腔鏡手術(shù)更容易操作。隨著介入技術(shù)水平的明顯提高、介入醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的不斷累積、各種介入器械的精益求精以及精確評(píng)估瘤體供血?jiǎng)用}，TAAE 治療PA 的技術(shù)功率高達(dá)82%～90%，與腹腔鏡手術(shù)成功率相當(dāng)。同時(shí)，TAAE可用于合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如心腦血管疾病或肺氣腫等不能耐受手術(shù)的患者。

目前，PA 的治療主要為開腹外科切除和腹腔鏡切除，亦有文獻(xiàn)報(bào)道，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮醛固酮瘤內(nèi)注射乙醇或乙酸使瘤體壞死用于治療PA，然而因注射的藥物不能夠按照供血?jiǎng)用}擴(kuò)散，因此難以完全消除醛固酮腺瘤，且樣本量少，其有效性仍待驗(yàn)證［35］。就安全性而言，腎上腺屬于腹膜后器官，瘤體小，操作不當(dāng)易導(dǎo)致腹膜后出血，TAAE 可能較CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺治療更安全，因腹膜后出血時(shí)，可行急診動(dòng)脈栓塞止血。此外，行TAAE 治療時(shí)患者采用仰臥位，CT 引導(dǎo)下瘤體注射治療時(shí)患者采用俯臥位，前者心電監(jiān)護(hù)更便捷且必要時(shí)能快速啟動(dòng)心肺復(fù)蘇。

4 小結(jié)與思考

TAAE 治療也有不足之處：少部分腎上腺動(dòng)脈的解剖不適合TAAE 治療，比如與鄰近重要臟器供血?jiǎng)用}共干；少部分病變腎上腺（增生或腺瘤）有多條供應(yīng)動(dòng)脈，如果介入栓塞時(shí)遺漏可致栓塞不徹底導(dǎo)致PA 復(fù)發(fā)；少部分病變腎上腺供應(yīng)動(dòng)脈術(shù)中已徹底栓塞，但仍可能再通導(dǎo)致PA 復(fù)發(fā)。

筆者對(duì)TAAE 治療PA 的文獻(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)納入的患者多為醛固酮瘤患者，僅董徽等的研究中納入雙側(cè)腎上腺增生2 例，單側(cè)腎上腺增生1 例。2 例雙側(cè)腎上腺增生患者行TAAE 術(shù)后的療效欠佳，原因可能為非栓塞側(cè)腎上腺增生組織仍分泌過多的醛固酮或栓塞側(cè)腎上腺增生組織有多條腎上腺動(dòng)脈供血或已行栓塞的腎上腺動(dòng)脈再通。因此，對(duì)于腎上腺增生病例栓塞幾支供血?jiǎng)用}合適尚需探索，如栓塞過度可能導(dǎo)致腎上腺功能低下，而栓塞不足可能導(dǎo)致PA 復(fù)發(fā)。

總之，TAAE 可以和開腹或腹腔鏡切除術(shù)一樣有效治療PA，且TAAE 不會(huì)引起嚴(yán)重并發(fā)癥，較開腹或腹腔鏡手術(shù)美觀。但目前行TAAE 治療PA 的樣本量小，缺少TAAE、長(zhǎng)期口服醛固酮受體拮抗劑和經(jīng)腹腔鏡病變腎上腺切除術(shù)這3 種方法治療PA 的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，且目前文獻(xiàn)中行TAAE治療的PA 患者，隨訪時(shí)間均較短，其長(zhǎng)期心、腦、腎、眼等靶器官損害情況仍有待進(jìn)一步研究。期待未來能有更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步客觀評(píng)估這三種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)及長(zhǎng)期預(yù)后，為PA 患者提供更為有效和安全的治療策略。