初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療后維持治療研究

廖愷 鄭榮輝 馮建輝 譚錦云

廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科（廣州510095）

我國為鼻咽癌高發(fā)區(qū)，特別是南方地區(qū)［1］。鼻咽癌容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，初診即伴有遠處轉(zhuǎn)移的患者約占4%～10%［2］。轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療以全身系統(tǒng)化療為主，既往一線首選方案為順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（PF），2016年中山大學附屬腫瘤醫(yī)院團隊的Ⅲ期臨床研究證實吉西他濱+順鉑（GP）相比PF方案療效更優(yōu)［3］。此外，有研究提示在有效系統(tǒng)化療的基礎上聯(lián)合鼻咽+頸部放療能夠提高初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生存［4］。盡管如此，其治療效果仍不理想，中位生存時間約為1～2年［2］。因此，有必要探討初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌更佳的治療模式。

在實體瘤中，傳統(tǒng)治療模式為一線治療后采用隨訪觀察，待病情進展后才進入二線治療，但現(xiàn)實情況是很多患者由于病情的快速進展導致體力狀況惡化，而無法耐受后續(xù)治療，而能接受后續(xù)治療的患者才更有可能進一步延長生存［5］。將二線治療提前的維持治療模式在晚期非小細胞肺癌及結腸癌等癌種中得到了肯定療效［6-7］。在復發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌中，也有前瞻性隨機對照研究［8］顯示，氟尿嘧啶類衍生物如替吉奧等用于維持治療，效果優(yōu)于無維持治療者。替吉奧作為口服化療藥物，已有多項研究證實其在鼻咽癌中的有效性和安全性［9］，但用于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療后的維持治療是否能夠獲益，未有定論，相關研究較少［10］。福建省腫瘤醫(yī)院團隊報道替吉奧或卡培他濱用于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療后的維持治療，取得了不錯的效果，但該研究為回顧性單臂設計，未設立對照組，納入病例混雜初治轉(zhuǎn)移和放化療后轉(zhuǎn)移患者，且非單純使用同一維持治療藥物［11］。因此，本研究擬通過回顧分析，選擇口服、有效、低毒的藥物替吉奧，并設立對照組，評估其用于初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌一線治療后的維持治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年6月至2019年1月廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院連續(xù)收治的初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者361 例。制定如下納入標準：（1）初診轉(zhuǎn)移并病理證實的鼻咽未分化型非角化性癌；（2）年齡18～65 歲；（3）經(jīng)影像學確診的肺、肝、骨轉(zhuǎn)移，并有可測量病灶；（4）在一線GP 化療4～6 個周期后腫瘤未進展，接受鼻咽+頸部的適形調(diào)強放療（IMRT），放療后腫瘤未進展［獲得完全緩解（CR）/部分緩解（PR）/穩(wěn)定（SD）者］，后采用替吉奧維持化療療程≥1 程或僅隨訪觀察；（5）臨床資料完整。最終共126 例患者納入分析，根據(jù)有無替吉奧維持治療分為兩組，其中觀察組55 例，對照組71 例。兩組患者的臨床基線資料見表1，差異無統(tǒng)計學意義，具有臨床可比性。

1.2 治療方法所有患者給予GP 方案姑息化療（第1 天和第8 天吉西他濱1 g/m2+第1 天順鉑80 mg/m2，每21 天為1 個周期）4～6 個周期，后接受鼻咽+頸部的單純IMRT 放療，劑量由主管醫(yī)師決定，未行同期化療。所有患者未行肺、肝轉(zhuǎn)移灶局部治療，部分骨轉(zhuǎn)移骨痛患者行姑息放療止痛，均為三維適形放療（3DCRT），劑量30 Gy/10F，在一線化療期間穿插完成。對一線治療獲得CR/PR/SD 的患者，觀察組予替吉奧單藥維持治療。根據(jù)體表面積確定替吉奧初始劑量，體表面積＜1.25 m2，替吉奧40 mg/次，每天2次；體表面積1.25～1.5 m2，替吉奧50 mg/次，每天2次；體表面積＞1.5 m2，替吉奧60 mg/次，每天2 次。早晚飯后0.5 h 分2 次口服，連服14 d，休息7 d為1個周期。至疾病進展或患者不能耐受不良反應或患者拒絕繼續(xù)服用。對照組則僅予隨訪觀察。進展后后線治療由主管醫(yī)師決定。

表1 兩組患者的基線資料Tab.1 Baseline characteristics of two groups

1.3 隨訪隨訪自每個患者治療第1 天開始，末次隨訪時間2020年1月。所有患者隨訪時間跨度10.0～38.0 個月，中位隨訪時間22.5 個月，觀察組和對照組分別有2 例失訪。所有患者在治療期間按照放、化療的要求進行隨訪，治療結束后每2～3 個月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容包括體檢、血常規(guī)、血生化、EB 病毒DNA、鼻內(nèi)鏡、鼻咽+頸部磁共振、胸片或胸部CT、上腹部B 超或CT 等，結合電話隨訪。無進展生存期定義為患者從開始治療至首次發(fā)生治療失?。òㄟh處轉(zhuǎn)移，局部原發(fā)灶、頸部淋巴結的復發(fā)）或任何原因引起的死亡的時間間隔，如無治療失敗或死亡則到末次隨訪時間?？偵嫫诙x為患者從開始治療至死亡或者末次隨訪時間。

1.4 觀察指標及評價標準主要療效指標：無進展生存（PFS）；次要療效指標：總生存（OS）、近期療效（CR/PR/SD）、不良反應，其中近期療效方面以CR 率+PR 率計算客觀有效率（ORR）。近期療效評價采用RECIST 1.1 標準，化療期間一般每2 周期評估1 次，放療結束后即時進行評估，分別紀錄觀察組誘導化療+放療+維持化療期間和對照組誘導化療+放療+隨訪期間所達到的最佳療效。安全性評價采用NCI-CTC AE 4.0 標準，每個化療周期均進行評估，紀錄觀察組維持化療期間和對照組隨訪期間的最高毒性。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標準差描述，計數(shù)資料用頻數(shù)描述。計量資料比較采用t檢驗或Wilcoxon 秩和檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 方法估計PFS、OS，組間比較應用Log-rank 檢驗。通過COX 比例風險回歸模型進行多因素分析以校正混雜因素及確定獨立預后因素，變量篩選采用Forward：LR 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義（雙側(cè)檢驗）。

2 結果

2.1 近期療效觀察組接受替吉奧化療的平均周期數(shù)為4 個，最短1 個，最長8 個。觀察組CR 7 例，PR 32 例，SD 16 例，ORR 為70.9%；對照組CR 6 例，PR 32 例，SD 33 例，ORR 為53.5%。觀察組ORR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.943，P=0.047）。

2.2 遠期療效觀察組中位無進展生存期為10.1個月（95%CI：8.896～11.304），中位總生存期為23.7個月（95%CI：21.808～25.592）。對照組中位無進展生存期為8.1個月（95%CI：7.614～8.586），中位總生存期為22.0個月（95%CI：19.420～24.580）。觀察組中位無進展生存期顯著長于對照組（χ2=24.285，P＜0.001，圖1A），而中位總生存期兩組無顯著差異（χ2=1.969，P=0.161，圖1B）。對PFS 進行多因素分析，納入因素包括：年齡、性別、PS 評分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、一線化療周期數(shù)、一線治療療效、一線治療后EB 病毒DNA 轉(zhuǎn)陰情況、鼻咽和頸部放療劑量、有/無維持化療，結果顯示：最終唯獨有/無維持化療進入PFS 的COX 回歸模型中（χ2=20.911，HR=0.392，P＜0.001），即替吉奧維持化療為無進展生存的獨立預后因素，見表2。

圖1 兩組患者的PFS、OS 比較Fig.1 Comparison of PFS and OS between two groups

2.3 不良反應觀察組最常見的不良反應為白細胞減少、嘔吐反應、膽紅素升高，所有級別總的發(fā)生率分別為30.9%、25.5%、21.8%，均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但基本為1～2度。而兩組貧血、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔潰瘍、腹瀉等發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

對于初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，GP 方案是一線化療的首選［3］，而足夠的化療劑量強度是療效的保證?；仡櫡治鎏崾?，接受≥4 周期化療的轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，與1～3 周期化療相比，OS 及PFS 均明顯延長［12］。因此本研究均納入一線行GP 方案化療4～6 周期的患者。一線化療聯(lián)合原發(fā)灶放療能夠明顯改善初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的預后［4］，而關于放療劑量的研究顯示，鼻咽+頸部高劑量（＞66 Gy）對比低劑量（≤66 Gy）放療效果更優(yōu)［13］，而本研究納入的兩組患者接受鼻咽+頸部的IMRT 放療的平均劑量亦在66 Gy 以上。寡轉(zhuǎn)移是介于局部侵犯和廣泛轉(zhuǎn)移之間的過渡狀態(tài)，轉(zhuǎn)移能力較弱，轉(zhuǎn)移部位和數(shù)目有限，通常定義為5 個以內(nèi)轉(zhuǎn)移灶［14］。類似寡轉(zhuǎn)移肺癌、腸癌等，有研究［15］顯示寡轉(zhuǎn)移鼻咽癌在系統(tǒng)化療有效并對原發(fā)區(qū)域積極治療的基礎上如能局部處理轉(zhuǎn)移病灶，能進一步提高生存。但多發(fā)轉(zhuǎn)移灶由于數(shù)目多、分布廣，局部處理難度較大，目前并沒有高級別證據(jù)證實積極局部處理能夠帶來生存獲益［10］。本研究納入的轉(zhuǎn)移患者，很大部分為多發(fā)或多器官轉(zhuǎn)移，整個治療期間基本未常規(guī)行轉(zhuǎn)移灶局部處理（除部分骨轉(zhuǎn)移骨痛患者姑息止痛放療），可能會對最終療效有所削弱。

表2 PFS 多因素分析結果Tab.2 Restlts of multivariate analysis of PFS

表3 兩組患者的不良反應比較Tab.3 Comparison of toxicities between two groups

為進一步提高療效，一線治療后不待腫瘤進展，繼續(xù)維持治療的模式在晚期非小細胞肺癌及結腸癌中得到了肯定［6-7］，在頭頸鱗癌中也初見成效［8］，但在鼻咽癌中獲益并不明確，仍處于探索中。維持治療包括同藥維持和換藥維持模式。對于維持化療方案的選擇上，應遵循方便、有效、低毒、患者耐受性、依從性好等原則。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治療鼻咽癌的有效藥物，而替吉奧［16］是一種口服氟尿嘧啶類衍生物，它包括主要成分替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）兩類調(diào)節(jié)劑。FT 是5-FU 的前體藥物，具有良好的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT 釋放出來的5-FU 的分解代謝，有助于長時間在血中和腫瘤組織中保持5-FU 有效濃度，從而取得與5-FU 持續(xù)泵注類似的療效。已有研究證實了替吉奧在鼻咽癌中的有效性和安全性［9］，而且其為口服制劑，相對靜脈化療，使用方便，增加了患者的依從性，具備作為維持治療藥物的特性。

本研究中，一線化療后接受鼻咽+頸部放療，并取得CR/PR/SD 的初診轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，應用替吉奧維持治療，觀察其有效性和安全性。結果顯示觀察組患者55 例，ORR 為70.9%，中位PFS 為10.1個月，中位OS為23.7個月。對照組71例，ORR為53.5%，中位PFS 為8.1 個月，中位OS 為22.0 個月。觀察組患者PFS 明顯優(yōu)于對照組，并且多因素分析顯示，有/無替吉奧維持化療為PFS 的獨立預后因素。OS 可能因為樣本量較小以及后線治療的影響，未能達到顯著差異。在不良反應方面，觀察組白細胞減少、胃腸道反應、膽紅素升高發(fā)生率等較對照組高，但基本為1～2 度，臨床可控，患者可耐受。

對比中山大學附屬腫瘤醫(yī)院團隊的GPvs.PF的Ⅲ期臨床研究［3］，其GP 組中位PFS 為7.0 個月，而本研究一線GP 化療后接受鼻咽+頸部放療并行替吉奧維持治療，取得了10.1 個月的中位PFS，數(shù)值上明顯延長。而福建省腫瘤醫(yī)院團隊的研究［11］顯示使用替吉奧維持化療，取得了驚人的27.6 個月的中位PFS，考慮與該研究納入較多的放化療后復發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者，其預后明顯好于初治轉(zhuǎn)移的患者，以及大部分患者為寡轉(zhuǎn)移并且對寡轉(zhuǎn)移病灶積極局部處理有關。因本研究為回顧性分析，樣本量較小，混雜因素較多，未能進一步對初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者一線治療后的維持化療進行分層分析（如按照預后指標EB 病毒DNA 定量在一線治療后有/無轉(zhuǎn)陰［17］或一線治療后療效或是/否寡轉(zhuǎn)移等分層），未來將擴大樣本量或進行隨機對照臨床研究以更為精準篩選此組維持化療可獲益患者。

除化療藥外，近年來，靶向藥物如尼妥珠單抗［18］、厄洛替尼［19］、索拉非尼［20］等作為維持治療也有研究發(fā)表，看到了初步療效，但均為小樣本報道。而目前如火如荼的PD-1 免疫治療，亦有研究團隊探討其聯(lián)合GP 化療后繼續(xù)免疫單藥維持治療在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中的作用，試驗仍在入組中，結果值得期待（ClinicalTrials.gov 注冊號：NCT03707509）。

綜上所述，替吉奧用于初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線治療后的維持治療，取得了一定的療效，無不能耐受的不良反應，值得后續(xù)進一步開展前瞻性隨機對照臨床研究。