一種新型手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓前體的合成

穆秋超，李 航，陳小兵，吳士瀘，李 莉，徐利文

(1. 杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州 311121；2. 杭州師范大學(xué)有機硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點實驗室，浙江 杭州 311121；3. 中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所蘇州研究院羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

氮雜環(huán)卡賓(N-heterocyclic carbene, NHC)作為最重要的有機配體之一，具有較強的σ-供體特性及較弱的π-受體特性[1]，既可作為非金屬有機小分子催化劑[2-3]，也能與多種過渡金屬配位生成穩(wěn)定的金屬卡賓配合物.金屬卡賓配合物中M-C鍵的解離能較高，表現(xiàn)出良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性和對空氣、水的穩(wěn)定性，在許多反應(yīng)中都表現(xiàn)出很好的催化活性[4-9].改變卡賓分子的空間布局或電子特性，都能使卡賓及金屬卡賓配合物表現(xiàn)出不同的物理化學(xué)性質(zhì)，并使其催化活性發(fā)生顯著的變化，適用于不同的催化反應(yīng)中.因此，設(shè)計、合成新穎結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)卡賓在催化領(lǐng)域具有重要的研究意義，具有廣闊的應(yīng)用前景.

近年來，隨著不對稱催化領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，新型手性配體的設(shè)計、合成及其應(yīng)用吸引了化學(xué)家們濃厚的興趣[10-13].其中，手性氮雜環(huán)卡賓配體所顯示出的良好的過渡金屬兼容性及優(yōu)異的立體控制能力，更是吸引了眾多科研工作者的關(guān)注[14-23].新型手性氮雜環(huán)卡賓配體的設(shè)計合成一直是卡賓化學(xué)的研究熱點，其金屬配合物在不對稱催化反應(yīng)中獨特的催化模式為復(fù)雜手性分子的構(gòu)建提供了新的研究思路.

手性噁唑啉結(jié)構(gòu)單元存在于眾多的手性配體中，廣泛應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)中，得到了很好的立體選擇性[24-29].將噁唑啉單元作為手性源與氮雜環(huán)卡賓結(jié)合，可以合成許多具有不同骨架的手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓配體，并在不對稱催化反應(yīng)中得到廣泛應(yīng)用 (圖1)[30-37].因此合成基于手性噁唑啉結(jié)構(gòu)的手性卡賓配體將為新型氮雜環(huán)卡賓金屬配合物的制備提供更好的選擇，有利于得到更好的不對稱催化活性.氮雜環(huán)卡賓配體的空間位阻效應(yīng)有利于過渡金屬原子周圍形成良好的手性環(huán)境，且具有剛性結(jié)構(gòu)的卡賓配體更有可能產(chǎn)生較好的手性誘導(dǎo).因此，設(shè)計合成新型手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓配體并基于此開發(fā)新的催化體系對不對稱催化領(lǐng)域的發(fā)展具有重要的研究意義.基于此，我們構(gòu)建了一例基于手性噁唑啉的氮雜環(huán)卡賓配體，該配體具有以下特點：1)較大的空間位阻；2)配體具有剛性骨架；3)手性噁唑啉為金屬中心提供手性環(huán)境；4)具有與多種金屬配位形成金屬卡賓配合物的潛質(zhì)，并表現(xiàn)出獨特的催化活性.本文以6-溴吡啶-2-甲醛為起始原料合成了一例新型手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓配體，并對其進行了表征.

圖1 手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓配體Fig.1 Structure of the chiral oxazoline-NHC

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

400 MHz核磁共振儀(Brucker AV 400，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，Q-Tof高分辨質(zhì)譜儀(Bruker Daltonics).實驗所用試劑均為市售分析純試劑，用前無須進行處理.

1.2 實驗方法

1.2.1 (E)-1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二異丙基苯基)甲胺(7)的合成

化合物7根據(jù)文獻[38]報道的方法制備.

1.2.2 (S)-4-芐基-4,5-二氫噁唑(8)的合成

化合物8根據(jù)文獻[39]報道的方法制備.

1.2.3 (S,E)-1-(6-(4-芐基-4,5-二氫噁唑-2-基)-吡啶-2-基)-N-(2,6-二異丙基苯基)甲胺(9)的合成

N2保護下，將化合物7(2.06 g, 6.0 mmol)，化合物8(1.16 g, 12.0 mmol)，乙酸鈀 (0.13 g, 0.6 mmol)，1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)(0.48 g, 1.2 mmol)，叔丁醇鋰 (0.96 g, 12.0 mmol) 分別加入到干燥反應(yīng)管中，隨后加入干燥二氧六環(huán)(20 mL)，N2置換3次，升溫至100 ℃，反應(yīng)24 h.TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)體系降至室溫，硅膠過濾，濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(V石油醚∶V乙酸乙酯∶V三乙胺= 5∶1∶0.005)得到黃色半固體化合物9(1.33 g, 53%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d,J= 12.0 Hz, 2H), 8.11 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J=4.0 Hz, 2H), 7.19～7.16 (m, 3H), 7.10～7.04 (m, 3H), 4.66～4.58 (m, 1H), 4.43 (t,J=8.0, 12 Hz, 1H), 4.42 (t,J=8.0 Hz, 1H), 3.29～3.24 (m, 1H), 2.90～2.82 (m, 2H), 2.73～2.68 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.07 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 162.4, 154.6, 148.0, 146.7, 137.7, 137.4, 136.9, 132.4, 129.2, 128.6, 126.6, 125.7, 124.5, 123.0, 122.9, 122.7, 118.5, 72.7, 68.2, 41.6, 27.9, 23.3, 22.4.

1.2.4Carbox的合成

N2保護下，將化合物9(0.77 g, 1.81 mmol) 加入到干燥Schlenk反應(yīng)管中，隨后加入氯甲基甲醚(MOMCl)(8 mL)，升溫至55 ℃，反應(yīng)24 h.TLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)體系降至室溫，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離(V二氯甲烷∶V甲醇=10∶1)得到淺棕色固體化合物Carbox(0.60 g, 65%).1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (d,J=8.0 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (t,J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20～7.15 (m, 2H), 7.09 (t,J=8.0 Hz, 1H), 4.55 (d,J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (d,J=8.0 Hz, 1H), 3.71 (t,J=4.0 Hz, 1H), 3.23～3.13 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.12 (d,J=4.0 Hz, 12H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.1, 144.9, 144.8, 137.9, 132.2, 129.3, 128.2, 126.2, 124.6, 124.5, 122.8, 115.9, 54.1, 45.9, 37.9, 28.5, 24.2. HRMS (ESI-TOF) Calcd for C29H32N3O [M]+: 438.2540, found: 438.2550.

2 結(jié)果與討論

基于上述思路，我們設(shè)計了兩條不同的合成路線(圖2).路線1：首先以6-溴吡啶-2-甲醛為原料，對甲苯磺酸為催化劑，甲苯為溶劑，乙二醇保護醛基，以75%收率得到縮醛化合物2；在乙酸鈀作為催化劑，1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)為配體，叔丁醇鋰為堿，干燥二氧六環(huán)作為溶劑的條件下，縮醛2與手性噁唑啉3發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物4，收率為62%；化合物4在酸性條件下脫保護，以80%收率得到化合物5；以化合物5作為反應(yīng)底物，參考相關(guān)文獻合成方法，制備相應(yīng)的席夫堿中間體，未得到目標(biāo)化合物.推測化合物5中噁唑啉片段的引入降低了羰基碳的親電性，使其不易與芳香胺反應(yīng)生成席夫堿中間體.

圖2 手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓Carbox的合成路線Fig.2 Synthetic route of chiral oxazoline-NHC(Carbox)

路線2：首先參考文獻方法[38]，以乙醇作為溶劑，甲酸為催化劑，60 ℃條件下，6-溴吡啶-2-甲醛與芳香胺6發(fā)生縮合反應(yīng)得到席夫堿中間體7，由于席夫堿不穩(wěn)定易分解，粗產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶純化后低溫儲存；參考文獻方法[36]，以手性氨基醇和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-DMA)為起始原料，在酸性樹脂催化條件下，合成了手性噁唑啉片段8；在過渡金屬鈀催化條件下，席夫堿中間體7與手性噁唑啉8發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體9，鑒于中間體9含有不穩(wěn)定的亞胺片段，粗產(chǎn)物須經(jīng)硅膠過濾濃縮后，直接通過三乙胺堿化的柱層析純化；最后在氮氣氛圍下，中間體9在氯甲基甲醚(MOMCl)中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，其中氯甲基甲醚即作為反應(yīng)溶劑，也作為反應(yīng)試劑.TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系濃縮除去過量的氯甲基甲醚后，直接通過柱層析純化得到手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓配體(Carbox).通過1H-NMR、13C-NMR和HRMS對目標(biāo)產(chǎn)物Carbox進行了表征.在1H-NMR譜圖中，化學(xué)位移為10.69的單峰積分值為1，歸屬為咪唑環(huán)中兩個氮原子之間碳原子上的氫，該氫具有較高的活性，易和過渡金屬發(fā)生配位生成氮雜環(huán)金屬卡賓配合物；化學(xué)位移為9.87的單峰積分值為1，歸屬為咪唑環(huán)中碳羰雙鍵上的氫；化學(xué)位移為8.70的單峰積分值為1，歸屬為噁唑啉中氮所成鹽酸鹽的氫；HRMS譜圖中，目標(biāo)產(chǎn)物出現(xiàn)[M]+峰.

3 結(jié)論

本文以6-溴吡啶-2-甲醛為起始原料，噁唑啉為手性源，構(gòu)建了一種新型手性噁唑啉-氮雜環(huán)卡賓配體Carbox，并通過核磁共振譜圖及高分辨質(zhì)譜進行了表征.磁共振結(jié)果表明，該化合物可形成兩分子鹽酸鹽.基于該手性配體具有較大的空間位阻及較強的剛性骨架，使其在不對稱催化領(lǐng)域具有潛在的重要的應(yīng)用前景，其金屬卡賓配合物制備及其不對稱催化反應(yīng)的應(yīng)用研究正在進行中[40].