巴曲酶聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療突發(fā)性聾的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析

黃學(xué)勤，趙萍，武玲，查大慧，洪飛

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)合肥第三臨床學(xué)院、合肥市第三人民醫(yī)院，a耳鼻喉科，b護(hù)理部，安徽 合肥230022

突發(fā)性聾主要是指病人的聽覺(jué)功能在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)障礙，臨床癥狀為耳鳴、耳悶、眩暈、聽力下降。由于其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，發(fā)病突然且復(fù)發(fā)率較高，因此嚴(yán)重影響到病人的正常工作和生活［1-2］。巴曲酶和銀杏葉提取物注射液均為治療突發(fā)性聾的常用藥物。巴曲酶是一種提純于蛇毒的單鏈蛋白酶，有助于抑制血栓形成、降低血液黏稠度、改善內(nèi)耳微循環(huán)障礙。銀杏葉提取物所含成分為銀杏內(nèi)脂和黃酮苷，其具備降低血液黏稠度、抑制血管痙攣、改善微循環(huán)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放等功能［3］。

目前關(guān)于巴曲酶、銀杏注射液治療突發(fā)性聾的臨床隨機(jī)對(duì)照研究得出的結(jié)論大多是聯(lián)合用藥的療效較好。但由于每項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的病例數(shù)較少，從而影響到聯(lián)合用藥療效的整體可信度，臨床推廣應(yīng)用的范圍并不理想。本Meta分析通過(guò)比較聯(lián)合用藥與單一用藥治療突發(fā)性聾的療效，系統(tǒng)評(píng)價(jià)巴曲酶聯(lián)合銀杏注射液治療突發(fā)性聾的臨床療效，以期在臨床中推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1檢索策略以中文關(guān)鍵詞“突發(fā)性聾”“突發(fā)性耳聾”“巴曲酶”“銀杏注射液”“銀杏葉提取物”“銀杏達(dá)莫注射液”檢索了從建庫(kù)至2019年4月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)。包括檢索全文數(shù)據(jù)庫(kù)以及手工檢索全文。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用巴曲酶聯(lián)合銀杏注射液靜脈滴注治療的方法，而對(duì)照組單獨(dú)使用巴曲酶或銀杏注射液靜脈滴注。兩組都可以建立在使用常規(guī)對(duì)癥治療方案的基礎(chǔ)之上。③療效評(píng)定中將有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。④療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1997年《突發(fā)性耳聾診斷依據(jù)和療效分級(jí)》［4］或2006年《突發(fā)性聾的診斷和治療指南》［5］。⑤病例排除伴有高血壓、冠心病、糖尿病及精神病者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②未進(jìn)行組間均衡性比較；③未采用有效率作為臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；④試驗(yàn)組除巴曲酶聯(lián)合銀杏注射液外還含有其他對(duì)照組沒(méi)有的治療措施；⑤數(shù)據(jù)有誤或有效數(shù)據(jù)缺乏。

1.3結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，通過(guò)療效評(píng)價(jià)來(lái)實(shí)現(xiàn)。療效依據(jù)文獻(xiàn)［6］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效。痊愈：耳鳴、眩暈徹底消失，聽力恢復(fù)正常；顯效：耳鳴、眩暈基本消失，聽力提高30 dB以上；有效：耳鳴、眩暈得到緩解，聽力提高15～30 dB；無(wú)效：耳鳴、眩暈無(wú)變化，聽力改善不到10 dB，甚至更為嚴(yán)重?？傆行剩饺?顯效率+有效率。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取由2名研究者按預(yù)先制訂的提取表，分別對(duì)查閱到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行內(nèi)容提取，然后對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，再經(jīng)交叉核對(duì)后決定是否納入該文獻(xiàn)。當(dāng)2名研究者意見不統(tǒng)一時(shí)，通過(guò)討論解決，若討論后仍無(wú)法達(dá)成一致，則引入第3名研究者介入討論。統(tǒng)一意見后，再?zèng)Q定文獻(xiàn)是否納入。對(duì)納入的研究按照Cochrane Handbook for systematic reviews of interven-tion質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［7］。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組；②是否使用盲法；③是否進(jìn)行分配隱藏；④基線是否具備可比性。⑤關(guān)于退出或失訪的報(bào)道。⑥是否采用意向治療分析。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級(jí)；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，即B級(jí)；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為高度，則為C級(jí)。2名研究者在獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，根據(jù)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確定該文獻(xiàn)的納入與剔除。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR值）和95%的置信區(qū)間（CI）作為本次研究的效應(yīng)指標(biāo)，I2和P值作為異質(zhì)性檢驗(yàn)的指標(biāo)，應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)［8］：0%～40%輕度異質(zhì)性，40%～60%中度異質(zhì)性，50%～90%較大異質(zhì)性，75%～100%很大異質(zhì)性。I2≤50%，其異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型；I2＞50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1納入研究的基本情況初檢出相關(guān)文獻(xiàn)47篇，剔除重復(fù)發(fā)表及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、無(wú)法統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)13篇。根據(jù)前述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量均為中等，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)果如表1所示。

表1 納入Meta分析的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

2.2納入研究的發(fā)表偏倚對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)的總有效率的OR繪制漏斗圖，結(jié)果各點(diǎn)呈對(duì)稱性分布，提示發(fā)表偏倚不明顯，見圖1。

2.3試驗(yàn)組與對(duì)照組的療效比較13篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療10 d（或14 d）后試驗(yàn)組與對(duì)照組的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＝0%，P＝0.96，說(shuō)明研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示RR＝1.21，95%CI：1.15～1.27，Z＝7.64，P＜0.01，提示兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明應(yīng)用巴曲酶與銀杏葉注射液聯(lián)合治療方法對(duì)突發(fā)性聾病人的療效更佳，如圖2所示。全部納入RCT中，關(guān)于病人用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率，未報(bào)道的文獻(xiàn)4篇；報(bào)道兩組均無(wú)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)3篇；報(bào)道兩組不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義4篇，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2篇。因此，在此方面暫不能進(jìn)行確切評(píng)價(jià)。

圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療突發(fā)性聾療效比較的Meta分析

3 討論

3.1巴曲酶聯(lián)合銀杏注射液治療突發(fā)性聾的機(jī)制及療效突發(fā)性聾是突然發(fā)生且原因不明的感音神經(jīng)性聾，病人多在72 h內(nèi)聽力急劇下降，是臨床上常見的耳科疾病，應(yīng)及時(shí)正確給予治療［9-10］。由于現(xiàn)代生活節(jié)奏日益加快，人們的工作與生活壓力也逐漸增大，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)并逐步趨向于年輕化。嚴(yán)重情況下可能會(huì)影響到病人的正常生活、心理健康與社交。若病人不及時(shí)就醫(yī)治療，可能會(huì)造成永久的遺憾。雖然其病因目前尚不明確，但是內(nèi)耳微循環(huán)障礙、內(nèi)耳血供不足及病毒感染等因素現(xiàn)已被普遍認(rèn)可［11］。因此盡快恢復(fù)內(nèi)耳血供，改善局部微循環(huán)是目前治療突發(fā)性聾的主要方法。巴曲酶是一種類凝血酶溶血栓、改善微循環(huán)的藥物，能有效改善耳蝸的血供狀況，然而長(zhǎng)期使用則易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，且治療效果欠佳［12-13］。

銀杏葉提取物注射液的主要成分為銀杏內(nèi)酯和黃酮苷，可有效改善血管功能，抑制血管壁通透性，調(diào)節(jié)血流變化，避免微血栓形成，改善耳蝸血管微循環(huán)，增加耳蝸供血能力［14-16］。從理論角度分析，二者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可明顯降低纖維蛋白原水平，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和凝血功能［17］。

經(jīng)查閱巴曲酶聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療突發(fā)性聾的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究的質(zhì)量參差不齊，且單個(gè)研究的樣本量較小，因此尚缺乏聯(lián)合用藥的有效性優(yōu)于單獨(dú)用藥的充分證據(jù)。故本研究采用Meta分析對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以治療的總有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的療效與安全性，以期為臨床治療提供可靠依據(jù)。本研究對(duì)合并后的1 274例病例進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量Z檢驗(yàn)，結(jié)果顯示總有效率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在所有納入文獻(xiàn)中，巴曲酶的首次使用劑量均為1 mL（10 BU），研究者分析了試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療10 d（或14 d）后的總有效率差異。并且在聯(lián)合用藥的安全性方面，所有納入文獻(xiàn)均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。因此，聯(lián)合用藥方法治療突發(fā)性聾的總有效率優(yōu)于單獨(dú)用藥，且安全性較好，提示臨床可優(yōu)先考慮此方法治療突發(fā)性聾。

3.2本Meta分析的局限性及對(duì)未來(lái)研究的展望本次納入的13個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，試驗(yàn)組與對(duì)照組的病人在性別、年齡、病情等基線資料方面均具備可比性，說(shuō)明研究組間基線相似性良好。但本次分析仍有不足之處。研究尚缺乏A級(jí)質(zhì)量的文獻(xiàn)。其中只有2名研究者明確指出做到雙盲，因此給研究結(jié)果帶來(lái)一定程度的測(cè)量偏倚；有3名研究者指明其隨機(jī)分組的方法，然而所有研究均未提到分配方案隱藏的方法以及是否有失訪。在結(jié)局指標(biāo)的選擇上，本Meta分析并沒(méi)有應(yīng)用包括評(píng)價(jià)突發(fā)性聾療效的所有指標(biāo)，而是使用“總有效率”作為主要結(jié)局指標(biāo)，因此難免漏掉對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和凝血功能方面指標(biāo)的評(píng)價(jià)。盡管臨床研究表明巴曲酶聯(lián)合銀杏注射液能提高突聾病人的治愈率，但在臨床應(yīng)用中還應(yīng)綜合考慮遠(yuǎn)期療效、用藥安全性及病人治療負(fù)擔(dān)。這些都需要在今后進(jìn)行更大量的文獻(xiàn)檢索，綜合國(guó)內(nèi)外更高質(zhì)量的文獻(xiàn)研究，對(duì)巴曲酶聯(lián)合銀杏注射液治療突發(fā)性聾的臨床療效進(jìn)行全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療突發(fā)性聾療效比較的Meta分析