獨辟蹊徑克肺癌

本刊編輯部

癌癥免疫療法新進展

①拆穿癌細胞偽裝的古巴科學家

②為什么免疫療法適合治療肺癌

③微生物組可能帶來癌癥新療法

④基因編輯技術(shù)攻克癌癥新進展

⑤精準放療克癌對人體危害更小

得知自己患上肺癌的喬治被絕望吞沒。

據(jù)國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》報道，古巴研制的一種名為CIMAvax-EGF的肺癌疫苗在臨床實驗階段，不但顯著延長了數(shù)千名患者的生存時間，還緩解了他們的癥狀，改善了他們的生活質(zhì)量。近年來，古巴在肺癌疫苗等癌癥疫苗領(lǐng)域不斷取得突破。同時，通過越來越密切的國家交流與合作，這些突破性成果逐漸走出古巴，走向全世界。2015年3月，美國人喬治被診斷出IV期非小細胞肺癌。醫(yī)生告訴他：即便進行手術(shù)，他也很可能只能再活1年。喬治平時熱愛長跑和滑雪，也不抽煙?；忌戏伟┻@個慘痛的事實讓他很難受，根據(jù)醫(yī)生意見他立即開始接受治療。但遺憾的是，16次放射治療（簡稱放療）再加上基因治療也沒能完全殺死他的癌細胞——狡猾的癌細胞似乎總能通過不斷變異來躲避治療手段的圍剿，并且不斷擴散。晚期肺癌發(fā)展迅猛，以至于除了放療、化療和靶向療法，醫(yī)生能做的也僅限于讓患者在死前盡量少受些痛苦。

古巴首都哈瓦那的街景雖然老舊，但這里有喬治生存的希望。

喬治接受治療的醫(yī)療機構(gòu)仿佛一座度假酒店。

不過，就在絕望就快完全吞沒喬治之際，希望意外降臨。一天，喬治從電視新聞中了解到一些新的癌癥療法正在古巴涌現(xiàn)，其中就包括一種專門針對非小細胞肺癌的新型肺癌疫苗——Vaxira。看到這則新聞的喬治感覺自己抓到了救命稻草。在查閱了大量資料后，他相信古巴的療法對自己更有幫助。他的醫(yī)生也催促他趕快聯(lián)系古巴首都哈瓦那的醫(yī)療機構(gòu)。抱著無論如何也要活下去的堅定信念，喬治踏上了前往古巴的治療之旅。

雪茄讓古巴被肺癌陰影籠罩。

去古巴買救命疫苗

飛機降落在古巴首都哈瓦那。第一次來到哈瓦那，面對眼前老舊的街景，喬治有些不敢相信能救自己命的新型肺癌疫苗會誕生在這里。

幾經(jīng)換乘，喬治抵達了古巴全國唯一一家能夠合法向外國人提供醫(yī)療服務(wù)的醫(yī)療機構(gòu)，這家醫(yī)療機構(gòu)以全球一流的醫(yī)療水平吸引著全世界的癌癥患者。雖然這里是治病的地方，但這里的棕櫚樹、游泳池和開放式走廊給人一種身處熱帶度假酒店的錯覺。喬治進入該醫(yī)療機構(gòu)，完成了必要的檢查。醫(yī)生在查看喬治的治療記錄并問了許多的問題后，為他開具了肺癌疫苗Vaxira。

接下來，那里的腫瘤學家們根據(jù)喬治體內(nèi)腫瘤標志物的數(shù)量和腫瘤大小，不斷調(diào)整他的Vaxira用量。現(xiàn)在，喬治雖然沒有徹底擺脫癌癥，但癌癥暫時不足以威脅他的生命——他甚至還參加了一次1萬米長跑。喬治屬于晚期肺癌患者。這類患者確診后一般會在一年內(nèi)死去，然而喬治從確診到現(xiàn)在已經(jīng)活了5年多。他確信這一點：自己之所以能夠活到現(xiàn)在，Vaxira功不可沒。

新療法大大延長壽命

古巴出產(chǎn)全世界最優(yōu)質(zhì)的雪茄。美國作家海明威的一生有1/3時間在哈瓦那度過，哈瓦那雪茄是海明威的最愛。不過，雪茄也讓古巴深陷肺癌陰景鄉(xiāng)一肺癌目前是造成古巴死亡人數(shù)最多的癌癥。古巴婦女瑪爾塔很喜歡抽雪茄。十幾年前，她因為擔心繼續(xù)抽雪茄會讓自己患上肺癌，所以決定戒煙。但她戒煙已經(jīng)晚了，常年吸食雪茄讓她的肺部傷痕累累。2009年，瑪爾塔時常感覺身體不對勁，于是她去醫(yī)院接受檢查。經(jīng)過X線、超聲波和CT成像檢查，她被告知自己的右肺上長了腫瘤。她的癌癥已經(jīng)進入Ⅳ期，并且癌細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了她的腦部。得知這個消息，瑪爾塔不禁想起了自己死于肺癌的丈夫，這讓她覺得自己也被判了死刑。

肺癌是全世界致死人數(shù)最多的癌癥。每年全世界超過160萬人死于肺癌——比全世界每年死于乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌的患者總和還多。肺癌致死率如此高的原因之一是癥狀十分“普通”：肺癌初期的常見癥狀——咳嗽、胸疼和呼吸困難，很容易被誤認為是其他疾病的癥狀，這導(dǎo)致肺癌很難在初期被及時發(fā)現(xiàn)。

一直以來，人類治療癌癥的主要手段是手術(shù)、放療和化療。不過，瑪爾塔有幸接受了一種新療法：十多年來，她一直堅持注射一種名為CIMAvax-EGF的癌癥疫苗。古巴醫(yī)生進行的臨床試驗表明，注射這種疫苗的癌癥患者比不注射患者的平均壽命可延長3～5個月。接受該疫苗注射的患者中，有15%的患者存活了5年甚至更久，瑪爾塔就是其中之一。像瑪爾塔這樣的古巴癌癥患者所使用的大部分癌癥藥物都是古巴本國生產(chǎn)的。CIMAvax-EGF癌癥疫苗目前正被用于治療包括古巴等多個國家在內(nèi)的成千上萬名癌癥患者。

因為癌細胞對EGF的依賴度遠超正常細胞，所以EGF可以作為攻擊癌細胞的靶點。

肺癌疫苗通過免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。

獨辟蹊徑找到新方案

Vaxira和CIMAvax-EGF都屬于肺癌疫苗。這兩種藥物的目的不是徹底殺滅癌細胞，而是盡可能限制腫瘤生長，延長患者的生命。雖然兩者在成分等方面有很大不同，但都是通過激活人體免疫系統(tǒng)，從而限制腫瘤生長。以CIMAvax-EGF為例，這種古巴新藥有它與眾不同之處：攻擊人體健康的多肽——EGF。

CIMAvax-EGF的發(fā)現(xiàn)要追溯到1981年。當時，年輕的古巴科學家羅蘭多正在研究EGF表皮生長因子。EGF是人體自然分泌的小分子多肽，是一種遍布人體的細胞生長因子，其作用是使細胞進行生長和增殖。當時，羅蘭多想知道人類乳腺癌組織的生長是否依賴EGF。結(jié)果，他發(fā)現(xiàn)在他檢查的所有乳腺癌組織中，約有50%的EGF受體表達都很高。換句話說，乳腺癌組織的生長的確依賴EGF。

經(jīng)過進一步研究，羅蘭多發(fā)現(xiàn)某些癌細胞表面的EGF受體數(shù)量遠超正常細胞。意識到這一點后，古巴科學家提出了一個前所未有的方案：從人體中大量清除EGF，從而“餓死”需要依賴EGF來進行增殖的癌細胞。具體思路是制作出一種EGF疫苗，將這種疫苗注射到癌癥患者體內(nèi)，讓他的免疫系統(tǒng)把EGF這個原本的“自己人”看作是一種外來威脅，進而清除EGF。這個思路是整個療法的核心，也是這個療法最難攻克的難題。

科學家用來自細菌的P64K蛋白“陷害”人體EGF。

“陷害”人體EGF蛋白

因為免疫系統(tǒng)會將人體EGF識別為“自己人”，所以把利用人體EGF制作的疫苗原封不動注射到癌癥患者體內(nèi)是沒用的。為了讓人體免疫系統(tǒng)將被注射的EGF判斷為威脅，古巴科學家決定“陷害”人體EGF：他們將導(dǎo)致乙型腦炎的細菌中的P64K蛋白與人體EGF相連。因為綁定了來自細菌的P64K蛋白，這些蛋白很容易引起人體免疫反應(yīng)，所以如此修改過的EGF會被人體免疫系統(tǒng)識別為外來威脅。注射疫苗后，不僅來自疫苗的EGF蛋白會被人體免疫系統(tǒng)攻擊，而且人體內(nèi)自身的EGF也會受到攻擊。在抗體作用下，免疫系統(tǒng)會大量清除人體內(nèi)的EGF，只留下少量EGF讓健康人體細胞正常工作。因為癌細胞對EGF的依賴度遠遠高于正常細胞，所以清除EGF在重創(chuàng)癌細胞的同時，不會嚴重影響正常細胞。如此，失去了EGF幫助的癌細胞失去增殖能力。因為肺癌患者體內(nèi)的EGF水平都很高，所以CIMAvax-EGF對肺癌的治療效果最佳。

CIMAvax-EGF如何起效？

腫瘤細胞的生長離不開表皮生長因子（英文簡稱EGF）這種多肽。古巴分子免疫學中心的研究人員開發(fā)的CIMAvax-EGF能夠阻斷EGF，使腫瘤停止生長。EGF與受體的結(jié)合是細胞生長和繁殖的必要條件。CIMAvax-EGF不直接殺滅腫瘤細胞，而是通過操縱免疫系統(tǒng)來阻止EGF與腫瘤細胞上的EGF受體結(jié)合，讓腫瘤細胞因缺乏生長所必需的EGF而“餓死”。CIMAvax-EGF中的一種載體蛋白觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對EGF抗體來中和EGF，這樣就能耗盡在血液中循環(huán)的EGF，剝奪腫瘤細胞生長和存活所必需的物質(zhì)。

已有超過5000名肺癌患者接受了CIMAvax-EGF治療。多項國際研究表明，接受CIMAvax-EGF治療的患者的腫瘤穩(wěn)定時間、總生存期都有所延長，生活質(zhì)量得到提高。CIMAvax-EGF在阿根廷、波斯尼亞和黑塞哥維那、哥倫比亞及古巴等國都已獲批用于治療肺癌。

20世紀60年代，古巴幾乎從零開始重建公共醫(yī)療體系。圖為一名年輕醫(yī)生在為兒童檢測生長情況。

古巴重建醫(yī)療體系

為什么古巴能研制出領(lǐng)先全球的癌癥疫苗？這要追溯到60多年前。1959年以后，古巴開始發(fā)生翻天覆地的變化，其中就包括公共醫(yī)療?！叭衩赓M醫(yī)療”被寫入古巴憲法。然而，因為當時古巴面臨緊張的國際政治關(guān)系和經(jīng)濟封鎖的雙重壓力，所以這項工作進展十分艱難。由于無法從外國進口藥物，因此古巴只能著手自主研制藥物。

雪上加霜的是，公共醫(yī)療體制的大變革導(dǎo)致古巴原有醫(yī)療體系內(nèi)的一些醫(yī)生離開古巴。為了擺脫醫(yī)療人才不足的困境，古巴開始在全國建立新的高等院校、診所和醫(yī)學院：派遣大量醫(yī)學生和醫(yī)生前往發(fā)達國家最頂尖的醫(yī)學院深造。這批醫(yī)學人才學成歸國后，許多肩負起了為國家建設(shè)新的公共健康服務(wù)體系的重任。

干擾素具有干擾腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和新生血管等作用。

開啟免疫療法時代

包括古巴癌癥疫苗在內(nèi)的免疫療法是醫(yī)學領(lǐng)域的重大突破，因為免疫療法顛覆了專家長久以來“免疫系統(tǒng)無法攻擊同為自身細胞的癌細胞”的論斷。由于癌細胞是患者自身細胞變異形成的，因此它們和患者的正常細胞有99%的重合度，這讓免疫系統(tǒng)很容易將癌細胞當成“自己人”。

20世紀70年代末期，美國的一些科學家曾經(jīng)提出免疫系統(tǒng)或許能攻擊癌細胞的觀點。但這個觀點一經(jīng)提出就遭到許多同行的反對、質(zhì)疑，甚至嘲笑。而事實上，正常細胞一旦癌變，免疫細胞就會去攻擊這些“叛徒”細胞。免疫系統(tǒng)在人體內(nèi)一直控制著癌細胞的發(fā)展，同時癌細胞也不斷想方設(shè)法逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。一旦癌細胞掌握了如何掩飾自己而騙過免疫系統(tǒng)的方法，這場拉鋸戰(zhàn)的天平就會迅速傾向癌細胞—側(cè)，占據(jù)上風的癌細胞會迅速擴增。

科學家何以發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)可以作為對抗癌癥的武器？其實，這個思路來自于早期癌癥治療藥物——干擾素。當面對致病感染時，人體會分泌微量干擾素，這些物質(zhì)是人體抵抗嚴重感染的先頭部隊。

20世紀80年代，干擾素曾經(jīng)引起了一波大范圍的科研熱潮，因為它是第一種以人體中能夠?qū)拱┌Y的免疫細胞為基礎(chǔ)制成的突破性藥物，也是第一種人類能夠大規(guī)模生產(chǎn)的基于免疫療法的藥物。

當身體受到病毒感染或出現(xiàn)癌變細胞，免疫細胞就會通過釋放干擾素等阻止感染擴散或癌細胞增殖，同時干擾素也向免疫細胞發(fā)出信號，讓它們攻擊病毒或癌細胞。1980年，美國著名腫瘤學家蘭多夫訪問古巴，并介紹了干擾素，并稱其為最具前景的癌癥治療藥物之一。這讓古巴決定在國內(nèi)研發(fā)并生產(chǎn)干擾素。

古巴科學家在實驗室中制備干擾素。

基因編輯等技術(shù)的普及將癌癥免疫療法藥物的研發(fā)引領(lǐng)上了新的臺階。

將干擾素制造技術(shù)帶回古巴

為了在國內(nèi)生產(chǎn)干擾素，古巴先后將一批批醫(yī)生派往芬蘭，學習如何從白細胞中提純干擾素的技術(shù)。這些醫(yī)生學成回到哈瓦那后，被直接接送到一個專門改造的新實驗室，為古巴制造干擾素。

這批醫(yī)生每天工作到夜里10～11點。這些古巴醫(yī)生憑借他們在國外學到的知識，用了42天就在古巴實驗室中重建了干擾素提純流程，而其他國家都花了數(shù)年才完成這套復(fù)雜流程的重建。

與此同時，加拿大科學家開創(chuàng)了一種全新的癌癥治療技術(shù)：基因編輯。該技術(shù)在當時逐漸獲得全世界癌癥治療機構(gòu)的青睞。古巴又派遣專家前往國外調(diào)查這種新技術(shù)。終于，基因編輯技術(shù)也被引入古巴。基因編輯技術(shù)大大提高了干擾素的生產(chǎn)效率。科學家從一個人體細胞中移走一小段負責編碼干擾素的DNA，然后將其插入某個細菌細胞的DNA中。此時，這個細菌已經(jīng)具備了合成干擾素的能力。完成改造工作的細菌被放入發(fā)酵罐中，接下來只需等待細菌大量復(fù)制，大量干擾素就能被合成出來。

不過，干擾素并不是萬能藥，而是只對某幾種癌癥起效。即便如此，以基因編輯后的細菌為基礎(chǔ)合成大量干擾素的技術(shù)將免疫療法推上了新臺階?；蚓庉嫾夹g(shù)將古巴乃至全世界引入了治療癌癥的新時代。

美——古開啟醫(yī)療合作

康爾是美國首家癌癥治療機構(gòu)——羅斯威爾帕克綜合癌癥研究所（簡稱“羅帕所”）的一名醫(yī)生。一天，他接到一通來自古巴的電話。電話那頭是一位女士，她說她來自古巴分子免疫學中心，并且告訴康爾古巴開發(fā)出了一種全新的癌癥治療手段，她希望和羅帕所的醫(yī)生討論。最終，古巴分子免疫學中心的科學家受邀前往美國，向美國同行介紹肺癌疫苗CIMAvax-EGF。

羅帕所的科學家們相信CIMAvax-EGF會給癌癥治療帶來大變革。2014年以后，美國和古巴開始了密切的醫(yī)療合作和交流。兩國合作讓美國接觸到了CIMAvax-EGF這種新療法，也讓古巴有機會進口急需的醫(yī)療設(shè)備，例如以熒光監(jiān)測血液中細胞或顆粒特性的“流式細胞儀”等。因為CIMAvax-EGF療法需要掌握病人血液中的T細胞種類，所以流式細胞儀顯得尤為重要，其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)對古巴的藥物研發(fā)具有不可估量的幫助。

與古巴分子免疫學中心的合作，讓羅帕所能夠?qū)┌Y疫苗和免疫檢查點抑制劑這類免疫療法藥物相結(jié)合?？茖W家意識到只有將不同的免疫療法制劑結(jié)合使用，才能最大程度抑制并殺滅癌細胞。例如，美國約翰斯·霍普金斯醫(yī)院進行了同時使用免疫檢查點抑制劑和癌癥疫苗的臨床試驗。其中一名IV期胰腺癌患者在使用這套療法后腫瘤消失。

2016年，古巴分子免疫學中心和羅帕所簽署合作協(xié)議。CIMAvax-EGF成為美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準在美國進行臨床試驗的第一種古巴藥物。2018年，兩家機構(gòu)再次聯(lián)手創(chuàng)造歷史：羅帕所宣布建立第一家古巴—美國合資生物科技公司。這家公司將在古巴建立生物科技研究機構(gòu)，專門研發(fā)抗癌藥物?？梢哉f，CIMAvax-EGF作為一種新型抗癌藥物，不但具有阻止肺部腫瘤形成的作用，并且在未來很可能有更廣闊的應(yīng)用前景。

癌細胞通過“劫持”檢查點，讓免疫細胞停止攻擊癌細胞。

VaXira如何起效？

Vaxira是一種用于治療實體瘤的癌癥治療疫苗。Vaxira通過誘導(dǎo)患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對癌癥特異性分子靶點的反應(yīng)，從而阻斷腫瘤生長，減緩癌癥進展，并最終提高患者存活率。

Vaxira觸發(fā)針對腫瘤抗原N-羥基乙酸（NGc）GM3的免疫應(yīng)答。NGcGM3是存在于肺和乳腺惡性腫瘤細胞、黑色素瘤以及神經(jīng)外胚層兒科腫瘤細胞表面的一種神經(jīng)節(jié)苷脂。

神經(jīng)節(jié)苷脂集中于哺乳動物細胞表面，在細胞生長和分化中起重要作用。然而，由于人類編碼NGc合成酶（CMP-N-乙酰羥化酶）的基因缺失，在健康人體組織和體液中幾乎檢測不到NGc神經(jīng)節(jié)苷脂。盡管如此，NGcGM3神經(jīng)節(jié)苷脂在幾種人類癌癥中有很高的表達水平，包括肺癌、乳腺癌、黑色素癌、結(jié)腸癌和兒童神經(jīng)外胚層腫瘤，使這種新種類抗原成為治療上述癌癥的一個有吸引力的靶點。

目前Vaxira已成功完成晚期非小細胞肺癌的概念驗證臨床試驗，目前正在進行一項針對同一種適應(yīng)證的大型國際性研究。

受體

受體是細胞外表面上的蛋白質(zhì)。EGF一旦和細胞表面的EGF受體相連，就會向細胞傳達生長和分裂的信號。實驗室研究證實了EGF對腫瘤生長的推動作用。肺癌細胞在有EGF的培養(yǎng)皿中越長越大，但在沒有EGF的培養(yǎng)皿中則停止生長。

癌癥形成和轉(zhuǎn)移

癌癥的形成是我們身體中的細胞不正常分裂導(dǎo)致的。人體中有各種信號分子，它們讓特定的細胞停止生長或停止工作。不過，一旦某個細胞不聽從這些信號分子的命令，該細胞就會不受控制地增殖，形成腫瘤，人就這樣患上癌癥。在身體一個區(qū)域形成腫瘤后，癌細胞會通過血管等抵達身體其他部位。癌細胞就這樣擴散到身體其他器官和組織。